生殖与遗传

凡是生物均能产生与自己相类似的并能独立生活的下一代机体，以保证该种生物种族生命的绵延，这一作用叫做生殖。人的发育是从受精开始的，受精是两个高度特化的细胞——来自男性的精子和来自女性的卵子结合，形成一种新的有机体的过程。在这个过程中，父母传给子女什么东西?父亲提供精子，母亲提供卵子，在母体的输卵管内精卵结合成受精卵，亦称合子，合子在子宫内分裂、分化，发育成胎儿。据此，可以肯定父母的遗传物质——遗传信息必然是由精子和卵子带给子女的。

生殖细胞或受精卵的遗传物质（染色体和基因）如果发生突变（或畸变）可引起疾病，称为遗传性疾病简称遗传病。因此，遗传病通常具有垂直传递的特征，即遗传病通常具有上代往下代传递的特点。

从临床角度来看，临床所见的智力低下、发育不良、五官不正、四肢畸形、心肾功能不全或各器官系统的异常所导致的繁多症状和体征，形成这些临床特征的基础，常常可追朔到细胞形态的异常、代谢的异常、蛋白质的异常、酶的异常等等。但其本质都是基因或染色体的异常，甚至某些传染病、疟疾的易感性等，均可以在基因水平上找到答案。

第一节  配子发生和性细胞结合

一、配子发生

配子发生是指精子和卵子的形成过程。精子和卵子是父体和母体的产物，又是子体的来源，成为联结上下两代的桥梁，也是传递遗传信息的唯一媒介。它们的发生过程有时间性和空间性，并且有共同的特点和规律——减数分裂。

（一）精子发生

精子发生一般分为增殖、生长、成熟和变形四个阶段。全部过程是在男性睾丸的精曲小管中进行的。

1．增殖期  睾丸的精曲小管上皮中的精原细胞是通过有丝分裂来增殖的，它们的染色体数目与其它的体细胞一样，都是二倍体（2n）。人的精原细胞具有23对（46条）染色体。

2．生长期  精原细胞经过多次分裂后，进入生长期。这时精原细胞体积增大成为初级精母细胞。染色体数仍为2n，即23对。

3．成熟期  初级精母细胞在成熟期中经过两次连续的特殊有丝分裂，但染色体只复制一次，叫成熟分裂或减数分裂。第一次分裂后，形成两个次级精母细胞。每个次级精母细胞再经第二次分裂，形成两个精细胞。所以一个初级精母细胞经过减数分裂，形成四个精细胞。精细胞只含原来染色体数的一半，叫单倍体，即23条。

4．变形期  精细胞经过形态改变，把过多的细胞质抛掉，变成轻便而运动灵活的精子。

男性在性成熟后，精原细胞不断进行增殖、生长，并通过减数分裂，变形后形成大量精子，精子发生一个周期约两个月左右。一个人一生中产生的精子数目是大得惊人的，一次射精，有3-4ml精液，这些精液中含有3亿-4亿个精子。一生中产生的精子总数约为10的12次方，即一万亿个。这样大量的精子需要细胞不断地进行增殖、DNA不断地连续复制。在复制过程中发生DNA编码的差错风险也增大，其后代发生遗传病的风险也增高。所以，男性的精子也有年龄效应。

（二）卵子发生

卵子发生的基本过程与精子发生相似，但无变形期，且生长期特别显著。

1．增殖期  卵巢的生发上皮中的卵原细胞经过有丝分裂增殖，具有二倍数染色体，2n=46。

2．生长期  时间较长，体积显著增大成为初级卵母细胞，其细胞质中积累了大量卵黄、RNA和蛋白质等营养物质。染色体数仍为2n=46。

3．成熟期  在成熟期中，初级卵母细胞也进行减数分裂。经过第一次分裂形成两个细胞：一个是次级卵母细胞；另一个称第一极体，体积很小。次级卵母细胞经过第二次分裂，也形成大小不同的两个细胞：一个是卵细胞，体积较大，具单倍数染色体（n）；另一个叫第二极体，体积很小。另外，第一极体也进行第二次分裂，形成两个第二极体。极体以后不能继续发育而退化、消失，但是，它们都具有单倍数染色体（n）。这样，一个初级卵母细胞经过减数分裂形成一个卵细胞和三个极体。

人的卵子发生中，卵原细胞的增殖是在胚胎发育早期的卵巢中进行的。卵原细胞的总数约400万-500万，大约妊娠胎儿6个月时，卵原细胞就生长形成初级卵母细胞。出生后大部分初级卵母细胞退化，只有大约400个得到继续发育，但停止于减数分裂前期Ⅰ的双线期。待性成熟后，每月只有一个卵泡成熟排卵，其中的次级卵母细胞停留在减数分裂的中期山 受精后才完成第二次减数分裂；如未受精，次级卵母细胞就不能完成确数分裂而死亡。初级卵母细胞长期处于减数分裂前期Ⅰ，卵子进入输卵管内。受精后才完成减数分裂过程。故女性年龄效应更为明显。孕妇年龄越高，出现在减数分裂过程中染色体不分离的数目差错也越多，胎儿及新生儿患染色体病的风险也相应增高。

二、减数分裂

有丝分裂是在DNA复制一次后，经过一次细胞分裂产生2个子细胞。每一个子细胞所含的染色体数目（2n）都和亲代细胞（2n）一样。减数分裂则不同，它是在生殖细胞成熟过程中DNA复制一次后，细胞连续分裂2次，结果形成的4个配子都只含单倍数的染色体（n），即染色体数目减少了一半。由于这两次连续分裂发生在配子形成的成熟期，故减数分裂又称成熟分裂。减数分裂的过程，包括以下各期：

（一）第一次减数分裂（减数Ⅰ）

1．间期Ⅰ    与有丝分裂间期相似，染色体完成了自我复制，即每一条染色体自我复制为两条姐妹染色单体，每条染色单体含一条DNA双链。细胞核增大一倍。

2．前期Ⅰ    是整个减数分裂的核心。减数分裂第一次分裂的前期时间长，可达几周、几月甚至几年、几十年，而且染色体形态变化较复杂。根据染色体的变化，前期Ⅰ又可分为下面5个时期。

（1）细线期：染色质形成丝状的染色体，即染色线。

（2）偶线期：同源染色体的同源片段彼此配对，同源染色体在相同位点上准确地配对过程称联会。同源染色体联会的结果，每对染色体形成一个紧密相伴的二价体。有n对染色体的细胞中将形成n个二价体。

（3）粗线期：染色体进一步螺旋化，变得短粗，使得在光学显微镜下可以清楚地看到n个二价体。每个二价体都是由两条同源染色体组成，每一同源染色体含两条复制而来的姐妹染色单体，两条姐妹染色单体仍由一个着丝粒相连。这样，每个二价体有四条染色单体组成，称四分体。同源染色体的染色单体之间互称为非姐妹染色单体。在此期间，同源染色体的非姐妹染色单体交叉，导致彼此之间交换一部分遗传物质。

（4）双线期：随二价体的进一步螺旋化而缩短，联会的染色体相互排斥，发生分离。交换后的染色体间出现沿着着丝粒两侧向两端移动，此即交叉端化。

（5）终变期：染色体更加变粗变短。核仁、核膜消失，纺锤体开始形成。

第二节   遗传物质——基因和染色体

一、基因与和基因突变

（一）基因的概念

基因的概念是随着遗传学、分子生物学、生物化学等领域的发展而不断完善。基因有两种概念，即①遗传学概念：认为基因是生物的遗传物质，是遗传的基本单位、突变单位、重组单位和功能单位；②分子生物学概念：认为核酸就是遗传物质，基因就是负载着特定的遗传信息的DNA分子片段，在特定条件下能够表达这种遗传信息，变成特定的生理功能。有的生物基因为RNA。

1．基因的一般特性  从分子水平来说，基因有三个基本特性：

（1）基因的自体复制，即一个DNA分子复制为完全相同的两个DNA分子，所以细胞分裂时，一个基因能自体复制为全同的两个基因。

（2）基因决定性状，即基因（DNA分子的某一区段）通过转录决定mRNA的核苷酸顺序，通过翻译专性地决定多肽链的氨基酸顺序。所以某一基因能决定某种酶或某种蛋白质的合成，从而通过生理生化过程，出现某一性状。

（3）基因的突变，即基因是很稳定的，但也会发生突变，出现一个跟原来的基因不同的新的等位基因。一般地说，新的基因一旦形成，就通过自体复制过程，在随后的细胞分裂中保留下来。

2．基因的类别  基因以其功能性质而言可分为：

（1）结构基因：是指某些能决定某种多肽链（蛋白质）或酶分子结构的基因。

（2）调控基因：是指某些可调节控制结构基因的表达的基因。

此外，还有些基因只转录而不翻译，如核糖体RNA基因，也称为rDNA，它们专门转录rRNA；转移RNA基因，也称为tDNA，是专门转录tRNA的。

结构基因的突变可导致某一特定蛋白质的一级结构的改变或影响蛋白质的改变。调控基因的突变可以影响一个或多个结构基因的功能，或导致一个或多个蛋白质量的改变。

人类基因主要存在于细胞核内呈线状的染色体上。存在于细胞质的基因是位于环状的线粒体DNA上。核内基因的DNA顺序有编码顺序和非编码顺序两部分构成，编码顺序是不连续的，被非编码顺序分隔开来。其次，真核生物的基因大小差别很大。例如，人类血红蛋白β珠蛋白基因定位于11p15，基因全长约1700bp，有3个外显子和2个内含子；甲型血友病基因定位于Xq28，基因全长186kb，由26个外显子及25个内含子组成；假肥大型肌营养不良症基因定位于Xp21，全长约2300kb，含79个外显子和78个内含子。内含子长度差异很大，可从1-180kb，是迄今认识的最巨大的人类基因。

（二）结构基因的结构

人类结构基因包括四个区城：①编码区，包括外显子与内含子；②前导区，位于编码区“上游”，相当于mRNA5.末端非编码区（非翻译区）；③尾部区，位于编码区“下游”，相当于mRNA3.末端非编码区（非翻译区）；④调控区，包括启动子和增强子等。基因编码区的两侧也称为侧翼顺序。

1．外显子和内含子  大多数真核生物基因的编码顺序在DNA分子上是不连续的，为不编码的顺序所隔开。编码的顺序称为外显子，是一个基因表达成多肽链的部分。不编码的顺序称为内含子，又称插入顺序（INS）。内含子只转录，在前mRNA（pre-mRNA）时被剪切掉，如果一个基因有几个内含子，一般总是把基因的外显子分隔成n+1部分。内含子的核苷酸数量可比外显子多许多倍。有些结构基因是没有内含子的，如组蛋白基因、干扰素基因等。它们大多数以基因簇的形式出现。

2．外显子-内含子接头  每个外显子和内含子接头区都有一段高度保守的一致顺序，即内含子5.末端大多是GT开始，3.末端大多是AG结束，称为GT-AG法则，是普遍存在于真核基因中RNA剪接的识别信号。

3．侧翼顺序  在第一个外显子和最末一个外显子的外侧，是一段不被翻译的非编码区，称为侧翼顺序。侧翼顺序对该基因的活性有重要影响。

（1）启动子：包括TATA框、CAAAT框和GC框。这些顺序是决定基因转录起始点的选择，为RNA聚合酶结合处之一，控制着转录起始的频率，有激活转录的功能。

（2）增强子：有增强转录的作用。此外，增强子通常有组织特异性，从而对基因表达有组织、器官、时间不同的调节作用。

（3）终止子：这一段特定顺序具有转录终止的功能。

（三）基因的复制与表达

核酸是遗传物质也是基因的本质，它们的化学组成与分子结构是符合遗传物质的稳定性、连续性及多样性的要求。

1．DNA的复制  基因的复制是以DNA复制为基础的。生物体的遗传特征表现为特定的核苷酸排列顺序即遗传信息，以密码子的形式编码在DNA分子上。在细胞分裂过程中，通过DNA准确地自体复制，把遗传信息原原本本地从亲代分子传给子代分子，从亲代细胞传给子代细胞，从亲代个体传给子代个体。这样DNA就能够真正完成其作为遗传信息载体的使命，从而保证遗传物质的连续性和相对的稳定性。

由于DNA分子的两条链是互补的，一条链上的核苷酸排列顺序可以由另一条链上的核苷酸排列顺序决定，即DNA分子的每一条链都含有合成它们互补链所含有的全部信息。DNA在复制过程中，首先碱基间氢键的断裂，并使双螺旋解旋和彼此松开，然后每条多核苷酸链各以自己为模板，吸收周围与自己碱基互补的游离核苷酸进行氢键结合。在一些聚合酶及能源的作用下，合成新的互补链，与原来模板单链并列盘旋在一起，形成了稳定的双螺旋结构。这样形成新的两个DNA分子与原来DNA分子的碱基顺序就完全一样。由于每个子代DNA分子的一条链来自亲代DNA，另一条链则是新合成的，所以这种复制方式称为半保留复制。

2．基因的表达  所谓基因表达，就是指细胞在生命过程中，把蕴藏在DNA顺序中的遗传信息经过转录和翻译，转变成具有生物活性的蛋白质分子。生物体内的各种功能蛋白质和酶都是由相应的结构基因编码的。

（1）转录：是指在RNA聚合酶的催化下，以DNA的一条链为模板合成mRNA的过程。在DNA双链中，作为转录模板的链称为模板链。而不作为转录模板的链称为编码链。在双链DNA中，与转录模板互补的一条DNA链即编码链，它与转录产物的差异仅在于DNA中的T变为RNA中的U。在含有许多基因的DNA双链中，每个基因的模板链并不总是在同一条链上，亦即一条链上可作为某些基因的模板链，也可是另外一些基因的编码链。

转录物RNA的剪接加工：含有基因外显子和内含子的一条原初转录物RNA分子，称为前mRNA（pre-mRNA），又称为核内异质RNA。因此，前mRNA分子中既含有外显子顺序，又有内含子顺序，另外还包括编码区前面及后面非翻译顺序。这些内含子顺序必须除去而把外显子顺序连接起来，才能产生成熟的有功能的mRNA分子，这个过程叫做RNA剪接。剪接发生在GT-AG处。

此外，在前mRNA剪接的同时进行加帽（即在原初转录物RNA5，末端加上鸟核苷三磷酸和加尾（即在原初转录物RNA3.末端加上100-200个（A）组成polyA）。加帽功能：能被核糖体小亚基识别，促使mRNA和核糖体的结合；能有效地封闭RNA5.末端，以保护mRNA避免5.外切核酸酶的降解，从而增强mRNA的稳定性。加尾功能：可能有助于mRNA从核到细胞质转运，避免在细胞质中受核酸酶的降解影响，而增加mRNA的稳定性。

（2）翻译：是指以mRNA为模板，tRNA为运载工具，在有关酶、辅助因子和能量的作用下，将活化的氨基酸在核糖体上装配为多肽链的过程。

翻译后的多肽链需要进一步加工修饰才能形成具有生物活性的蛋白质。翻译后的加工，包括肽链的切断，某些氨基酸的羟基化、磷酸化、乙酰化或糖基化等。

综上所述，蛋白质是基因表达的最终产物。在表达过程中机体将各种基因型表达为与之相应的各种类型基因产物。在基因所有结构区域和表达过程中的每个环节，都有可能发生异常改变。基因诊断的目的就是要发现这些异常改变及其与人体状态或疾病的关系。

（四）人类基因组

人类基因组包括细胞核内的基因组及细胞质内的线粒体基因组。

1．细胞核基因组  每个体细胞中有M3对染色体（2n），性细胞核中有23条染色体（n），同源染色体中的两条染色体所含有的基因种类、数目和位置都相同，同一座位的基因叫等位基因。一条染色体是一个DNA分子，一个细胞的全部遗传信息（基因）都编码在线状的DNA分子上，所以每个体细胞中的染色体所含的DNA是由两个基因组组成。每个单倍体基因组约含3．2×10的9次方bp。人类基因组的平均长度为1-1．5kb，所以基因组足以编码1．5×10的6次方种蛋白质，但实际上编码蛋白质的结构基因只不过5万-10万个，仅占总基因组的2%-3%，其余的DNA顺序包括基因之间的间隔顺序、基因内插入顺序、重复顺序等，目前，对它们的功能知之甚少。绝大多数重复顺序只不过是过剩的DNA，但是，其中一些则有着特殊的功能，这些功能包括：调节基因的表达；增强同源染色体之间的配对和重组；维持染色体结构；调节前mRNA的加工以及参与DNA的复制等。

（1）单一顺序：在人类基因组中，单一顺序约占60%-65%，这种顺序在一个基因组中一般仅有单个或几个拷贝，大多数编码蛋白质和酶的基因属于此类。单一顺序还以间隔顺序和散在分布的重复顺序构成侧翼。

（2）重复顺序：重复顺序是指在一个基因组中有多数拷贝，又可分为高度重复顺序和中度重复顺序。高度重复顺序在基因组中出现的重复次数为10⁶以上，例如染色体着丝粒、端粒和Y染色体长臂上的异染色质区就是由高度重复顺序的卫星DNA构成的。中度重复顺序在基因组中出现的重复数为103-105，如rRNA基因、tRNA基因、组蛋白基因等，这些基因之所以重复次数如此高，是因为它们的蛋白质产物或与蛋白质合成有关，在机体内消耗的需要量很大，增加基因拷贝数以适应这种特殊需要是比较有效的途径。

此外，属于重复顺序的还有小卫星DNA和微卫星DNA。

（3）基因家族和基因簇：真核基因组中有许多来源相同、结构相似、功能相关的基因，这样的一组基因称为基因家族。基因家族的成员可以分布于几条不同的染色体上，也可以集中于一条染色体上，例如人类白细胞抗原（HLA）系统的7个连锁基因座位，位于6p21．3上，排列次序为：A-C-B-D-DR-DQ-DP，这些基因彼此靠近成串地排列在一起形成一个基因复合体即基因簇。此外，构成人类血红蛋白的类α和类β珠蛋白基因簇分别集群串联排列于16p13和11p15上，而组蛋白基因簇则集群于7q32-q36。有些基因家族的成员并不集中排列为基因簇，微管相关蛋白2（MAP2）定位于2q34-q35，微管相关蛋白tau1β（MAPT1）定位于17q21，微管相关蛋白tau-2（MAPT2）定位于6p21。

（4）假基因：在基因家族中的某些成员并不产生有功能的基因产物，称为假基因，如ψζ、ψα、ψβ等。假基因起始是有功能，后来由于缺失、倒位或点突变等原因使这些基因成为无功能的基因。假基因可以与有功能基因连锁，也可以由于染色体易位或作为转座子，从一部位移到另一新的部位。

此外，人类基因组中还有一些特殊的短顺序位于各基因的侧翼，是起到调控作用的调刊顺序（启动子，增强子等）；有的是与细胞恶性转化有关的原癌基因和肿瘤抑制基因等构成了五花八门的人类基因组结构。

2．线粒体基因组  人类线粒体DNA（mtDNA）是独立于细胞核染色体外的又一基因组，它能自主复制。它由16569个碱基对组成，每一个mtDNA分子为环状双链DNA分子，外环为重链，内环为轻链。基因组含有37个基因，其中13个蛋白质基因，包括1个细胞色素B基因，2个ATP酶复合体组成成分基因，3个细胞色素C氧化酶亚单位的基因及7个呼吸链NADH脱氢酶亚单位的基因；2个rRNA基因；还有22个tRNA基因。

人类线粒体的基因组具有以下特点：

（1）人类线粒体的基因排列得非常紧凑，除与mtDNA复制及转录有关的一小段区域外，不含内含子顺序。在37个基因之间，基因间隔区总共只有87bp，只占DNA总长度的0．5%，有些基因之间没有间隔，有时基因间有重叠，即前一个基因的最后一个碱基与下一个基因的第一个碱基相衔接。因此，mtDNA的任何突变都会累及到基因组中的一个重要功能区域。

（2）高效利用DNA。有五个阅读框缺少终止密码子，仅以U或UA结尾。

（3）mtDNA的突变率高于核中DNA，并且缺乏DNA的修复能力。

（4）mtDNA为母系遗传。

（5）部分mtDNA的密码子不同于核内DNA的密码子。

目前，由于发现有些遗传病如Leber遗传性视神经病、肌阵挛性癫痫、糖尿病-耳聋综合征、MELAS综合征等与线粒体基因突变有关，因而它的基因结构引起普遍性关注。

（五）基因突变

1．基因突变的概念

（1）突变：是指遗传物质发生可遗传的变异。广义的突变可分为两大类：①染色体畸变，即染色体数目和结构的改变；②基因突变，指基因的核苷酸顺序或数目发生改变。仅涉及DNA分子中单个碱基改变者称为点突变，涉及多个碱基突变的还有缺失、重复和插入。一般所指的突变仅指基因突变。

（2）体细胞突变和生殖细胞突变：基因突变可发生在个体发育的任何阶段，以及体细胞或生殖细胞周期的任何分期。如果突变发生在体细胞中，突变只能在体细胞中传递。因此体细胞突变不能直接遗传到下代。如果显性突变基因在生殖细胞中发生，它们的效应可能通过受精卵直接遗传到后代并立即在后代中表现出来；如果突变基因是隐性的，则其效应就可能被其等位基因所遮盖。如果突变发生在某一配子中，那么，在子代中只有某一个体有可能继承这个突变基因。如果突变发生在配子发生的早期阶段（如发生在成熟分裂的性母细胞），则多个配子都有可能接受这个突变基因，因此，突变基因传到后代的可能性就会增加。

（3）自发突变和诱发突变：引起突变的物理因素（如X射线等）和化学因素（如亚硝酸盐等）称为诱变剂。诱变剂诱发的突变称为诱发突变。由于自然界中诱变剂作用的结果，或由于偶然的复制、转录、修复时的碱基配对错误所产生的突变称为自发突变。人类单基因病大多为自发突变的结果。

（4）突变热点：从理论上讲，DNA分子上每一个碱基都可能发生突变，但实际上突变座位并非完全随机分布。DNA分子上的某些部分有着不同的突变频率，即DNA分子某些座位的突变，频率大大高于平均数，这些座位就称为突变热点。

2．基因突变的种类  从DNA碱基顺序改变来分，突变一般可分为碱基置换突变、移码突变、整码突变及染色体错误配对和不等交换四种。此外，还有动态突变。

（1）碱基置换突变：一个碱基被另外一个碱基取代而造成的突变称为碱基置换突变。凡是一个嘌呤被另一个嘌呤所取代，或者一个嘧啶被另一个嘧啶所取代的置换称为转换 ；一个嘌呤被另一个嘧啶所取代，或者一个嘧啶被另一个嘌呤所取代的置换称为颠换，这样可能有4种不同的转换和8种不同的颠换。但自然界的突变，转换多于颠换。碱基置换会导致蛋白质一级结构的氨基酸组成的改变而影响蛋白质和酶的生物功能。

1）同义突变：是指单个碱基置换后使mRNA上改变后的密码子与改变前所编码的氨基酸一样，肽链中出现同一种氨基酸。例如DNA分子模板链中GCG的第三位G被A取代而成为GCA，则mRNA中相应的密码子CGC就改变为CGU，CGC和CGU都是精氨酸的密码子，翻译成的多肽链没有变化，这种突变称为同义突变。据估计，自然界中这样的突变占相当比例。

2）错义突变：是指DNA分子中的核苷酸置换后改变了mRNA上的遗传密码，从而导致合成的多肽链中一个氨基酸被另一个氨基酸所取代，这种情况称为错义突变。此时在该氨基酸前后的氨基酸不改变。例如mRNA分子正常编码顺序为错义突变的结果产生异常蛋白质和酶。

3）无义突变：当单个碱基置换导致mRNA上出现三个终止密码子（UAG、UAA、UGA）中的一个时，多肽链将提前终止合成，所产生的蛋白质失去活性或丧失正常的功能，称为无义突变。例如，DNA分子模板链中ATG的G被T代替时，相应的mRNA上的密码子便从UAC变成终止信号UAA，因此翻译便到此为止，使肽链缩短。

4）终止密码突变：当DNA分子中的一个终止密码发生突变，成为编码氨基酸的密码子时，多肽链的合成将继续下去，肽链延长直到遇到下一个终止密码子时才停止，因而形成了延长的异常肽链，这种突变称为终止密码突变。

5）抑制基因突变；当基因内部不同位置上的不同碱基发生了两次突变，其中一次抑制了另一次突变的遗传效应，这种突变称为抑制基因突变。例如Hb Harlem是β链第6位谷氨酸变成绩氨酸，同时第73位天冬氨酸变成天冬酰胺；如果单纯β6谷氨酸→缬氨酸，则可产生HbS病，病情严重往往造成死亡。但Hb Harlem临床表现却较轻，即β73的突变抑制了β6突的有害效应。

（2）移码突变：移码突变是指DNA链上插入或丢失1个、2个甚至多个碱基（但不是三联体密码及其倍数），在读码时，由于原来的密码子移位，导致在插入或丢失碱基部位以后的编码都发生改变，结果翻译出的氨基酸顺序也发生了相应的改变。移码突变造成肽链的延长或缩短，这决定于移码后终止密码子推后或提前出现而定。例如家族性黑蒙性白痴是一种氨基已糖苷酶A缺乏病，由于其致病基因（HEXA定位于15q22-q25．1）插入4个碱基导致移码突变，从而使终止密码子提前出现而产生无功能的酶所致。

（3）整码突变：如果在DNA链的密码子之间插入一个或几个密码子，则合成的肽链将增加或减少一个或几个氨基酸，但插入或丢失部位的前后的氨基酸顺序不变，称为整码突变，或密码子插入或丢失。

（4）染色体的错误配对和不等交换：减数分裂期间同源染色体间的同源部分发生联会和交换，如果联会时配对不准确，会发生不等交换，造成一部分基因缺失和部分基因重复。这种突变常用来解释大段多核苷酸的丢失和重复。

（5）动态突变：人类基因组中存在大量的DNA重复顺序，一些基因编码区或非编码区的CGG，CTG，CAG三核苷酸串联重复序列（TNRS）拷贝数过度增加或扩展，可引起一系列的遗传病和某些肿瘤的发生，这种三核苷酸重复片段扩增突变（TREM）是不稳定的，它可随着世代的传递而扩大，称为动态突变。例如脆性X综合征，又称脆性X连锁的智力低下，该致病基因FMR-1定位于Xq27．3，在FMR-1基因5.非翻译区含有（CGG）n三核苷酸重复顺序，后者在正常人约有6-60拷贝，而在正常男性传递者和女性携带者增多到60-200拷贝，但无或只有轻微症状，女性携带者CGG区不稳定，在向受累后代传递过程中扩增，以致男性患者和脆性部位高表达的女性CGG拷贝数可扩增至200-1500以上，相邻CpG岛被甲基化，可关闭相邻基因的表达。从而出现智力低下等临床症状。

3．调控基因突变对结构基因表达的影响  所有细胞都是全能核，但不是全部基因都有活性，所以必定有一种能抑制某些基因活性和启动另一些基因活性的机制。对于基因调控机制，1961年Jacob与Monod对大肠杆菌进行研究并提出乳糖操纵子学说，认为基因的作用单位是操纵子，它由一个操纵基因和相邻的结构基因构成，它们按一定的线性顺序排列，并产生一系列相关的酶。操纵基因可以启动全组结构基因的活性，但它又被调节基因激活或抑制。调节基因能合成一种物质（阻遏物），能抑制操纵基因，当调节基因起作用时，有关的结构基因不合成蛋白质。只有在阻遏物被一种特殊代谢物（诱导物）灭活后，调节基因关闭的情况下，结构基因才起作用。真核细胞的基因调控还未完全阐明。如果这一模式能应用在人类，即假设有不止缺乏一种相关酶的那些遗传病，有可能是由于调控系统基因突变的结果。又如有些酶活，性缺乏或增加，或蛋白质合成量有改变，但从结构基因水平未发现有任何碱基改变。这样推测突变可能发生在调控基因部分；例如腺苷酸脱氨酶（ADA）遗传性酶活性过高（相当于正常的45-70倍）可引起溶血，但该突变酶结构没有改变，故一般认为是调控基因突变的结果。又如Crigler-Najjar综合征Ⅱ型，表现为先天性黄疸，为肝葡萄糖醛酸转移酶缺乏，血中非结合胆红素增高，如用苯巴比妥钠可诱导此酶活性升高，黄疸消失，故认为此病可能是基因活性调节失控所致。

如果调节基因失去活性，操纵基因不再被控制，结果蛋白质合成就会增加。但在杂合子中，由于同源染色体上的正常调节基因所产生的阻遏物足够抑制两条染色体上的蛋白质合成，所以只有在纯合子才表现出来。另一种情况是由于调节基因发生突变，合成了异常的阻遏物，它不能被诱导物所灭活，导致蛋白质合成减少。由于阻遏物是可以扩散的，它将有可能在同源染色体上起作用，因此杂合子即可表现出来。因此，尽管一般认为，遗传性代谢缺陷是由于结构基因突变造成的，但应考虑到调节基因突变也可引起表型相同的遗传病。近年来分子遗传学的发展，已从DNA序列的改变证明了这一点。例如地中海贫血有些突变发生在调控基因部分。

由于一些遗传病不是出自异常蛋白质产物，而是来自基因活性调节失控，因此在人类有可能发现一些能开启或关闭调节基因的化学物质而使遗传病取得治疗效果。

4．基因突变后果  根据基因突变对机体影响的程度，可分为下列几种情况：

（1）变异的后果轻微，对机体不产生可察觉的效应。从进化观点看，这种突变称为“中性突变”。

（2）造成正常人体生物化学组成的遗传学差异，这种差异对人体并无影响。例如血清蛋白类型、ABO血型、人类白细胞抗原（HLA）类型以及各种同工酶等。但在某种情况下也会发生严重后果，例如不同血型间输血、不同HLA型间的同种移植产生排斥反应等。

（3）可能给个体的生育能力和生存带来一定的好处，例如，HbS突变基因杂合子比正常的HbA纯合子更能抗恶性疟疾，有利于个体生存。

（4）产生遗传易感性。

（5）引起遗传性疾病，导致个体生育能力降低和寿命缩短，这包括基因突变致蛋白质异常的分子病及遗传性酶病等。据估计，人类有50000</