生殖内分泌学

第一章　　概述

生殖过程是在内分泌系统和神经系统调控下进行的。生殖内分泌学围绕生殖过程的内分泌调节进行探讨的范围很广。

（一）内分泌系统、激素、生殖激素

内分泌系统由内分泌腺和在分散存在于若干器官组织的内分泌细胞所组成，是体内重要的一个信息传递系统。它与神经的信息传递系统不同点是靠分泌高效能的生物活性物质，经血液或组织液传递发挥调节作用，此类活性物质即激素。

主要调节生殖功能的激素可称生殖激素，主要有类固醇（甾体）激素、肽类激素、蛋白质激素以及胺类激素。

激素的传递方式，以经典的经血液转运至远距离的靶组织发挥作用为主，可称远距分泌。亦有不经血液转运，局部扩散影响邻近细胞功能，称旁分泌；如只反馈影响本身细胞则称自分泌。按旁分泌和自分泌产物主要在局部发挥生物效应，有时称为局部激素，以肽类和前列腺素类（PGs）为主。

此外下丘脑有的细胞既有产生和传导神经冲动，又能合成和分泌激素，其产物为神经激素，在末梢释放的方式称神经分泌。

旁分泌、自分泌、神经分泌的提出以及相应激素受到公认，扩展了传统的内分泌和激素的概念。

（二）下丘脑-垂体-卵巢轴

下丘脑-垂体-卵巢轴构成一个轴系，下丘脑调节垂体功能，垂体调节卵巢功能，卵巢激素再作用于多种靶器官如子宫等；另一方面，卵巢激素可反馈影响垂体及下丘脑，这种方式称为反馈，起兴奋性影响为正反馈，抑制性影响力负反馈。这种反馈机制存在于内分泌系统多环节。

（三）激素与激素受体的研究进展与趋势

激素受体存在于靶器官、靶组织、靶细胞，激素与激素受体结合而发挥生理效应，具有很高的特异性和高效性。在生殖激素方面，经阐明下丘脑的促性腺激素释放激素（GnRH）与腺垂体的促性腺激素细胞的GnRH受体有特异性的结合；腺垂体的促性腺激素与靶器官（如卵巢）的靶细胞（如卵泡膜细胞和颗粒细胞）的FSH受体及LH受体亦有特异性的结合；性腺（如卵巢）的甾体激素与靶器官（如子宫）的靶细胞（如子宫内膜细胞）雌激素受体、孕激素受体等亦有特异性的结合。在反馈机制中亦多是通过与相应受体结合而发挥效应的。

近年来不仅对激素本身深入研究，对下丘脑-垂体-性腺轴调控机制的深入研究，取得很多进展；关于激素受体的研究也很详尽，在分子内分泌学方面进展很快。

许多激素受体的结构、结构与功能的关系都已阐明。受体都包含三个功能部位。其一是与激素结合的激素结合域，其构象及活性基团决定与激素结合的特异性，另有调节域和DNA结合域，后者与DNA结合，转导激素的功能信息。

激素与激素受体的结合以及作用机制有两种类型。其中肽类激素、儿茶酚胺类激素受体位于靶细胞的细胞膜，这类激素不通过细胞膜，与膜受体结合后经跨膜信息转导转导信息。在跨膜信息转导中有第二信使参加。主要信使有环磷腺苷（cAMP）、环磷鸟苷（cGMP）、三磷酸肌醇（IP3）、二酰甘油（DG）和Ca2+等。通过第二信使，启动一系列生化、生理过程，产生激素效应。

与肽类激素、儿茶酚类激素不同，甾体激素的受体不在细胞膜上，而在细胞内，甾体激素可通过细胞膜，进入胞浆，与受体特异性结合，甾体激素-受体结合物通过核膜进入细胞核，激素与核内受体结合，激发染色质的DNA转录过程，生成相应的mRNA，诱导相应蛋白质的合成，发挥相应生物效应。

各种生殖激素在靶细胞都有特异的受体，决定了激素作用的特异性。生殖激素与受体结合力很强，生殖激素与相应激素受体结合后，无论是通过第二信使或是影响DNA的转录过程，都明显起到放大生物效应的作用，因而保证激素作用的高效性。

这个部位含有两个所谓“锌指”，即氨基酸排列成手指状，锌与四个肮氨酸（Cys）相接；当受体未与甾体激素结合时，两个锌指与蛋白质结合，而激素与受体的激素结合域结合时，其蛋白质解离，于是受体被激活，其DNA结合域即与靶细胞染色质的基因激素反应段结合，而激活转录过程。

激素本身有合成、储存、分泌、降解、消除的变化，激素受体也有合成、降解等变化。激素可使其受体增加或使受体减少，从而加强或降低激素的效应，上调节（即激素的效应加强）或下调节（即激素的效应减弱）部分由此决定。此外多肽激素有内部化过程，即肽类激素结合于细胞膜的受体后，相应细胞膜部分形成坑洼，进而形成包裹小泡，然后为溶酶体所降解。这也是构成了调节的机制之一。

第二节   下丘脑生殖内分泌功能

下丘脑具有多方面重要功能，很突出的一方面是它的内分泌功能。下丘脑上与中枢神经系统，下与腺垂体及神经垂体有非常密切的联系。位于下丘脑的一些神经元，既有神经细胞功能，又有合成和分泌激素的内分泌功能。它们接受中枢神经系统其它部位传来的神经信息，发挥换能神经元作用，转换成激素信息，因而下丘脑是联系神经调节与体液调节的关键部位。

（一）主要的释放激素与释放抑制激素

下丘脑的弓状核和正中隆起与腺垂体联系密切，为合成和分泌多种释放激素与释放抑制激素的部位，以调节腺垂体功能。

（二）腺垂体门脉循环

两侧颈内动脉的分支进入下丘脑后，围绕正中隆起和漏斗柄构成毛细血管丛（门脉循环的初级毛细血管丛），再汇合成门静脉干，沿垂体柄下行，穿入腺垂体，再次形成次级毛细血管网，然后再度汇合成静脉干，此为腺垂体门脉血循环与肝门脉循环相似的特点。在下丘脑弓状核神经分泌细胞所合成的释放激素与释放抑制激素沿其轴突转移至正中隆起，在末梢分泌后进入初级毛细血管丛，从而转运至腺垂体，在次级毛细血管网部位与腺垂体细胞接触而调节其功能。

有报道垂体门脉循环中也有逆向血流，从而腺垂体激素也可反向转运至下丘脑神经核起到反馈调节作用（即短反馈之例）。

（三）促性腺激素释放激素（GnRH）的基本性能

其化学结构为十肽，作用是调节促性腺激素的合成和急性释放。由于其释放是脉冲式的，因此从外周血中难予直接测定证实，但从血液中LH和FSH浓度周期性的波动可以反映出。其频率在卵泡期较快，在黄体期减慢。

GnRH对垂体促性腺激素细胞的兴奋作用取决于脉冲式的释放；连续滴注GnRH非但不引致兴奋作用，反而呈现抑制效应，即出现下调节现象。

GnRH的作用机制已有所阐明。腺垂体促性腺激素细胞膜存在GnRH受体，GnRH与GnRH受体结合，主要通过磷脂酰肌醇信息传递系统（即IP3、Ca2+钙调蛋白途径）导致细胞内Ca2+离子浓度变动而发挥作用。其作用一方面促进促性腺激素的合成和贮存，亦促进其分泌。

除下丘脑外，脑内其它区域（如边缘叶等）、松果体、卵巢、胎盘等组织也存在GnRH。同时GnRH除对腺垂体促性腺激素细胞的作用外，尚有垂体外作用。对性腺的直接作用是抑制性的，如抑制卵泡发育和排卵，降低雄激素、孕激素生物合成，抑制睾丸精子生成，降低睾酮生物合成等。

（四）GnRH拟似剂及拮抗剂

GnRH的十肽结构早经确定，其关键的氨基酸和降解部位已明确。GnRH在体内作用短暂，主要在肽酶作用下降解。降解的主要过程是TYR5-GLY6键在胰凝乳朊酶影响下断裂，其N-末端在焦谷氨酸肽酶影响下pyro-Glu1-HIS2断裂，其碳末端在后脯裂解酶影响下PRO9-GLY10键断裂。

通过结构修饰，已经发展出一系列的GnRH拟似剂和拮抗剂，如Buserelin等，作用强度远高于GnRH。临床应用拟似剂时宜用小量，宜脉冲式给药，否则会出现异相作用，即由短期的兴奋作用转为持续的抑制作用，原因是腺垂体促性腺激素细胞失去敏感性（GnRH的下调节作用）。

（五）调控下丘脑弓状核功能的神经元和有关因子

实验和临床资料证实下丘脑弓状核的功能处于中枢神经系统若干神经元的调控下，如多巴胺能神经元，去甲肾上腺素能神经元、肾上腺素能神经元、相应的因子多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素等对GnRH的释放有影响，近期又证实β-内啡肽对泌乳素、促性腺激素有调节作用。

下丘脑分泌PRF与PIF以调控腺垂体催乳素的分泌。多巴胺通过下丘脑或直接作用于腺垂体对催乳素呈抑制影响；反之，吸吮乳头时，刺激传入神经，将冲动经脊髓传入下丘脑，兴奋PRF神经元，从而PRF释放，腺垂体催乳素分泌增加，这是神经内分泌反射的典型例证。

第三节   腺垂体生殖内分泌功能

腺垂体为最重要的内分泌腺，如同乐队指挥，一方面调节性腺、肾上腺皮质、甲状腺等靶腺活动，调控下丘脑-垂体-性腺轴、下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴、下丘脑-垂体-甲状腺轴，还直接调节机体靶器官、靶组织、靶细胞功能。

（一）腺垂体激素

腺垂体合成和分泌下列7种激素以实现其调控。

腺垂体有多类细胞，有不同嗜色性，分别合成和分泌各种激素。

（二）腺垂体促性腺激素的基本性能

促卵泡激素（FSH）和黄体生成素（LH）是腺垂体主要的促性腺激素，它们都是由腺垂体嗜碱性促性腺激素细胞所合成和分泌，都是糖蛋白质，其蛋白质部分都由α-亚基和β亚基构成。FSH.LH和HCG的α-亚基都相近，主要是β亚基有区别。FSH主要与颗粒细胞膜上的FSH受体有高亲和力，I.H主要与卵巢卵泡膜细胞的受体有高亲和力。其作用机制是FSH和LH分别与靶细胞的细胞膜上的受体结合后，激活膜上的腺背酸环化酶，通过cAMP作为第二信使，再激活蛋白激酶，催化细胞内多种蛋白质的磷酸化反应，从而引致靶细胞一系列生理生化反应。

（三）促卵泡激素（FSH）

由89肽的α-亚单位和115肽的β亚单位组成，其生物活性决定于β亚单位。分子中含己糖、己糖胺等成分，糖键末端含唾液酸（去除唾液酸则破坏加快，活性降低）。其生理作用已于上章描述，概括而言为促卵泡发育，促卵泡雌激素分泌。在青春发育前，垂体内含量很低，生殖年龄妇女约含200国际单位，绝经后显著增高，在月经周期呈规律性变化（见第六节），GnRH是促其合成和分泌的因子，雌激素和抑制素是抑制其分泌的主要因子，孕激素亦参与FSH水平的调节。成年妇女月经来潮前血内水平最低，约4.0IU/L，月经来潮期由于性激素（雌激素、孕激素、抑制素）都消退，从而解除了负反馈影响，水平逐渐上升，在周期1一5日约达15.01U/L，其后由于优势卵泡发育，血内雌二醇水平上升，加上抑制素的负反馈影响，FSH又下降，约8.0IU/L，月经中期雌激素高峰前，可见孕酮和17羟孕酮开始分泌，对FSH的分泌呈现正反馈，FSH血液约达20IU/L；排卵后，由于高浓度的雌激素、孕激素共同的负反馈作用，FSH水平迅速下降，月经来潮前一日为最低点。FSH血浆中的半衰期较长，约170分钟。

（四）黄体生成激素（LH）

亦由89肽的α-亚基（或称α-亚单位）和115肽的β亚基（或称β-亚单位）组成，其生物活性亦决定于β-亚单位。亦有类似的糖。其生理作用概括而言诱发排卵和黄体的生成、维持黄体内分泌功能为主，与FSH协同促卵泡发育并合成雌激素，也是重要的作用之一。在青春期前，垂体含量亦很低，生殖年龄妇女约升至700IU。绝经后亦似FSH显著增高，可达1700IU。在月经周期中血水平变化显著。其调节因子近似对FSH的调节，成年妇女月经来潮后血水平低至5.0IU/L，起伏规律与FSH的差别是优势卵泡发育时LH血浓下降不明显，排卵前，LH上升比FSH更显著，约达50IU/L。其原因之一，可能是抑制素的负反馈作用主要表现在对FSH的抑制。LH的血浆半衰期较短，约60分钟。

（五）催乳素（PRL）

是腺垂体嗜酸性的催乳素细胞所合成和分泌的蛋白质激素，含199个氨基酸，其结构与效应与生长激素有相近点，其作用主要是促进乳腺发育和乳汁分泌。妊娠期PRL分泌显著增高，此时虽能促乳腺发育，但不致溢乳，这是由于雌激素、孕激素水平甚高，PRL的泌乳作用被抑制；分娩后，雌激素水平下降，PRL的泌乳作用即显示；哺乳时，婴儿吸吮乳头引致PRL反射性分泌增加，泌乳作用更显著。此外PRL对性腺亦呈一定作用，在人类当卵泡发育成熟时，PRL含量渐增，卵泡期晚期颗粒细胞有PRL受体，PRL与其受体结合可促进LH受体生成，小剂量PRL对卵巢雌激素，孕激素合成起允许作用，即PRL本身促激素合成作用不明显，但增加其它激素的作用。大剂量PRL对雌激素、孕激素合成反而呈抑制作用，闭经溢乳综合征妇女血PRL水平高。雌激素水平低，出现排卵障碍、闭经、不孕。

腺垂体PRL分泌受下丘脑PIF和PRF双重调控，PIF为多巴胺能神经递质，可经垂体门脉循环转运至腺垂体，抑制PRL合成与分泌。

临床应用抑制PRL分泌的药物治疗高PRL性溢乳闭经综合征，应用促进PRL分泌的药物进行诊断试验。

（六）促性腺激素制剂及重组DNA技术制备人LH和FSH的进展

促性腺激素由于属蛋白质激素，从人垂体提取来源困难，主要用人类绝经期促性腺激素（HMG），是从尿液中提取而得，其中含有等量国际单位的FSH和LH。由于来源困难，提取步骤复杂，因而价格昂贵。近年来已利用重组DNA技术和转录后蛋白修饰技术制备了人FSH和LH，实验证明药理作用和药物代谢性能与人垂体提取的FSH及LH相符，且经临床试用证明效果满意，这是蛋白质类激素研究的又一重要进展。

第四节   神经垂体生殖内分泌功能

（一）下丘脑与神经垂体的联系

神经垂体或称垂体后叶是脑基底部的延伸，为下丘脑的室旁核和视上核的大神经细胞（因细胞大而得名）轴突终末部位。在上述大神经细胞内合成的两种激素（催产素和血管加压素），通过轴突经转运蛋白到达神经垂体，在神经末梢释放。在神经垂体中无腺细胞，无合成激素能力，所谓神经垂体激素是指上述室旁核和视上核神经细胞合成、转运、贮存于神经垂体，在此分泌进入血循的激素。

上列两个激素都是九肽类，其中1位和6位半胱氨酸由二硫键连接，也可作为一个胱氨酸对待，故有时又称为八肽激素。

（二）催产素

催产素对乳腺和子宫作用明显。

对乳腺的作用是兴奋乳腺腺泡周围的肌上皮细胞，使腺泡内的乳汁经腺管和乳池由乳头排出（促进乳汁生成的作用主要是腺垂体催乳素的作用）。催产素的分泌受非条件反射和条件反射调控，吸吮乳头刺激乳头感觉神经末梢，信息传入中枢分泌催产素的细胞，引起非条件反射的催产素分泌；母亲见到婴儿或听到婴儿哭声亦可经条件反射而促进排乳。射乳反射、催乳素分泌高峰、GnRH分泌减少常同时发生，据解释是由于下丘脑多巴胺活性变化。

催产素的重要作用是兴奋子宫肌，这种兴奋作用除了与分娩的启动、胎儿的娩出有若干关联外，亦有学者认为刺激外生殖器、刺激子宫可反射地增加催产素分泌，能促进精子运行至输卵管，有利于完成授精。

（三）血管加压素

这个激素有种属差异。人加压素含有精氨酸，又称精氨酸加压素（AVP），猪加压素含有赖氨酸，又称赖氨酸加压素（LVP）。实际上血管加压素升压作用和血管收缩作用并不强，主要作用是抗利尿作用，因而用抗利尿素（ADDH）命名更合理。其作用机制是促进肾集合管对水分子的吸收，如抗利尿素分泌不足，集合管再吸收水分子能力减弱，则引致尿崩症。

第五节   卵巢生殖内分泌功能

卵巢具有双重功能，一方面是生殖细胞（卵子）在多级卵泡内发育成熟，另一方面作为生殖内分泌器官，产生雌激素、孕激素、雄激素等多种甾体性激素，现又查明还分泌多种肽类物质，有的是局部调节因子，有的反馈调节下丘脑-腺垂体功能。

做为卵巢主要的内分泌组织有卵泡和黄体，做为卵巢主要的内分泌细胞有卵泡膜细胞与颗粒细胞及黄体的黄体细胞。

（一）卵泡甾体生物合成的双细胞双促性腺激素理论

这个理论已经得到公认，可做为卵巢生殖内分泌功能讨论的基点。所指的双细胞是卵泡的卵泡膜细胞和颗粒细胞，所指的双促性腺激素是促卵泡激素和黄体生成素。其基本要点是黄体生成素作用于卵泡膜细胞的黄体生成素受体（LH-receptor），促卵泡膜细胞合成和分泌雄激素（雄烯二酮和睾酮），后者可扩散通过基底膜进入颗粒细胞。颗粒细胞具芳香化酶，促卵泡激素与颗粒细胞促卵泡激素受体（FSH-receptor）结合，诱导芳香化酶系统，使进入颗粒细胞的雄激素芳香化，转变成雌酮和雌二醇。因而这个理论又可称雌激素合成的双细胞双促性腺激素学说。

（二）卵巢甾体激素生物合成过程

做为卵巢甾体激素生物合成的胆固醇，它是具有27碳原子的甾体，在卵巢（以及睾丸和肾上腺皮质）内分泌细胞中经20羟化酶、22羟化酶及20,22裂解酶的作用生成21碳原子的孕烯醇酮。

如上所述，在卵巢孕泡膜细胞内存在有关酶系，以孕烯醇酮为底物通过△4途径首先合成孕酮，17α羟孕酮而产生雄烯二酮，或经过△5途径，经17α羟孕烯醇酮及脱氢表雄酮而产生雄烯二酮以及睾酮。

雄烯二酮及睾酮转化为雌酮及雌二醇是在颗粒细胞内由芳香化酶所催化进行的。

（三）雌激素的作用

雌激素的主要生理效应

子宫内膜     促使子宫内膜增生，主要是功能层的上皮、腺体以及螺旋小动脉增生

子宫肌       促进发育，增加血流，增强收缩力，提高对催产素敏感性

子宫颈       松弛宫颈口，增加宫颈粘液分泌，质稀。拉丝度加强

输卵管       促进输卵管发育，加强节律性收缩

卵巢         促进卵泡发育，促FSH受体生成，促E2受体生成

阴道         细胞增生和角化，增加抵抗力

下丘脑-垂体  有正负反馈作用，调控腺垂体促性腺激素的合成和分泌，排卵前的雌激素高峰对LH高峰形成具有重要正反馈作用

乳腺         促进乳腺管增生

第二性征     促进第二性征发育

代谢         降低胆固醇，减少β-脂蛋白，有利防止血管硬化，促进骨钙沉积，加速青春期骨闭合

神经系统     雌激素具一定中枢作用（更年期雌激素水平下降，出现更年期综合征症状）

（四）孕激素的主要生理效应

                        孕激素的主要生理效应

子宫内膜         促进分泌期的转化，螺旋小动脉卷曲，糖原积聚，为受精卵着床做准备

子宫肌           松弛子宫肌，降低对前列腺素和催产素的反应性

子宫颈           增加胶原组织，宫颈外口闭合，减少宫颈粘液分泌，质稠，拉丝度降低

输卵管           抑制节律性收缩程度

卵巢             降低对促性腺激素反应性

阴道             上皮细胞角化降低，卷曲，脱落

下丘脑-垂体      抑制促性腺激素分泌，排卵期时孕激素也呈正反馈作用，促排卵并对FSH峰形成具有一定意义

乳腺             促进乳腺腺泡增生

代谢及中枢作用   增强能量代谢，作用于体温中枢，升高基础体温，促进水钠排除

（五）雄激素的作用

卵巢分泌少量雄激素，一方面是合成雌激素的前体，一方面促进阴毛、腋毛生长，保持正常性欲，促进少女青春期的生长。

（六）卵巢多肽类

 卵巢分泌多种多肽，其功能有的以局部调节作剧为主，有的以反馈调节垂体功能为主。如抑制素能选择性抑制腺垂体分泌FSH。卵巢多肽间有的相互协同，有的相互对抗（如抑制素和激活素-activin间）。卵巢多肽可以旁分泌和自分泌方式发挥作用，常与腺垂体的促性腺激素协同调控卵巢功能。

（七）性激素受体和受体药物的研究

雌激素、孕激素和雄激素都属甾体，甾体都是与靶细胞膜上的相应受体结合而进入核内，影响相应基因的转录过程而发挥生物效应。当前对这些受体的结构都已阐明，性激素与相应受体的结合，受体的结合域以及受体的功能域影响染色体的DNA片段的转录过程方式都已深入了解，这些分子内分泌学方面的进展明显促进了受体水平药的发展，相应研制成多种拟似剂和对抗剂，从而使性激素的治疗应用不断拓展，用于多种妇产科疾患的治疗，包括不孕不育症的治疗，同时亦广泛用于计划生育领域。成为主要的避孕药成分。近20年来对抗剂的研究更加活跃，孕激素、雌激素对抗剂的研究都取得明显成效，如抗孕激素做为终止早孕药、抗雌激素做为乳腺癌治疗用药等。

第六节   月经周期的生殖内分泌功能调控

月经表现为规律性的、周期性的子宫出血，是子宫内膜从增生到分泌终至退行变而剥脱的过程，是卵巢从卵泡成熟、排卵、黄体形成至黄体萎缩过程的结果，亦是下丘脑-垂体-卵巢轴周期性变化的结果。

（一）初潮的内分泌调控

初潮做为青春期开始的主要标志，下丘脑GnRH和垂体促性腺激素的分泌升高到一定阈值，相应卵巢发育、性激素分泌增加，这些变化从中枢启动。青春期前中枢部位包括下丘脑对雌激素的负反馈敏感，下丘脑-垂体-卵巢轴处于抑制状态。至青春期，对这种负反馈敏感性逐步降低，下丘脑-垂体-卵巢轴才处于解脱抑制状态。除了这种青春期前性甾体依赖性的抑制机制外，尚可有非性甾体依赖性的抑制机制。

月经中期雌二醇峰正反馈启动GnRH和LH、FSH的机制一般在青春期后才逐步建立，因而在初潮后一阶段常出现不排卵性月经周期。

（二）月经周期的内分泌调控

（三）卵泡生长的内分泌调控

月经来潮标志着一个月经周期的结束，新周期的开始，这个转折过程选中新周期的优势卵泡。可见黄体萎缩后血雌二醇、孕酮和抑制素降低，对FSH的抑制解脱，FSH开始上升。

1.早期  GnRH脉冲式分泌逐步呈现，频率逐步加快，FSH分泌和血浓上升。FSH血浓上升到一定阈值，选中优势卵泡，其FSH体和LH受体较多。

LH与LH受体结合（RLH）后促进雄激素（A）合成，FSH与FSH受体结合后促进雄激素转化为雌二醇（E2），同时E2和FSH促进IGF-1的合成，从而加速颗粒细胞增殖。

2.中期和晚期  优势卵泡选中后，成为卵巢性激素和卵泡多肽的合成和分泌主要组织，其生殖内分泌表现为：

（1）根据双细胞双促性腺激素理论，在卵泡膜细胞合成雄激素，在颗粒细胞合成雌二醇过程逐渐加强。雌二醇水平升高，对下丘脑-垂体负反馈增强，抑制素的负反馈亦有所表现，FSH水平下降。

（2）若干卵巢多肽通过旁分泌、自分泌作用与LH及FSH共同影响卵泡发育和生殖内分泌功能。

（3）在卵泡期晚期出现一个雌二醇的高峰，其形成有多种解释，如卵泡内已具有大量的FSH受体，血管内皮细胞因子（VEF）有助于使FSH浓集于卵泡周围，雌二醇继续兴奋颗粒细胞增殖，激动素在提高甾体合成和细胞增殖上与FSH呈协同作用，IGF-1增高芳香化酶活性，促进颗粒细胞增殖，并提高卵泡膜细胞的雄激素合成，同时FSH和E2也增加IGF-1合成，于是表现为滚雪球效应，使得E2水平迅速上升。

（四）排卵功能的内分泌调控

上述的卵泡期晚期出现的雌二醇峰是诱发排卵的关键因素。在排卵前首先出现LH高峰，其机制的解释，简言之是雌二醇对下丘脑-垂体的正反馈，当前又证明此时孕激素上升也是重要因子。具体表现为下丘脑GnRH的脉冲释放频率增加，兴奋腺垂体促性腺激素细胞释放LH。对此，曾提出在下丘脑有两个调节中枢的假设，其一为“基础分泌中枢”或称“张力中枢”，与促性腺激素的基础分泌有关；另一为“周期分泌中枢”，与诱发排卵的高峰期分泌有关。这一点动物实验有依据，人类是否亦存在仍在继续探讨中。

一般雌二醇的高峰先于LH高峰14-24小时。LH高峰出现后10-12小时出现排卵。

（五）黄体功能的内分泌调控

黄体的正常功能首先依赖于正常的卵泡发育和正常的排卵过程。排卵后卵泡衍化成卵泡膜黄体细胞（即小黄体细胞），颗粒细胞衍化成颗粒黄体细胞（即大黄体细胞）。卵泡膜细胞的血管伸入颗粒细胞间区，才为黄体颗粒细胞提供低密度脂蛋白（LDL），有利于胆固醇的转运，成为孕酮生物合成的主要来源，黄体细胞膜LH受体增多，LH从腺垂体脉冲式的释放也是关键。LH通过cAMP-蛋白激酶系统促进黄体细胞分泌孕激素与雌激素，LH在维持黄体功能上具重要性，PRL可能也有一定作用。孕酮是抑制新的卵泡发育的因子，在排卵后9-11天黄体功能降低，其机制迄今未明。雌激素的消长可能与黄体萎缩有关，动物实验中发现子宫内PGF2α是黄体萎缩因子，但临床尚未证实，以有卵子受精形成受精卵，形成绒毛合成和分泌人绒毛膜促性腺激素hCG，黄体才继续发育，从月经周期黄体转变为妊娠黄体继续分泌孕激素和雌激素。

第七节   早孕期生殖内分泌调控

排卵后卵子进入输卵管，在壶腹部和峡部联接处于8-12小时内与获能精子相遇，即进入受精过程。受精后的受精卵开始逆行有丝分裂，经过桑椹胚再形成胚泡，在受精后第6-7人，转运至子宫腔，在子宫内膜着床。胚泡的滋养细胞亦逐步增生成为绒毛，胎体与母体间形成联系。

受精后24小时受精卵即产生早孕因子，据研究它对母体淋巴细胞活性有抑制作用，推论能防止胚泡被母体排斥。在早孕期最醒目的生殖内分泌调控变化是滋养层细胞分泌绒毛膜促性腺激素，孕酮水平亦不断升高。

（一）人绒毛膜促性腺激素（HCG）

由合体滋养细胞分泌的一种糖蛋白激素，由α-亚单位和β-亚单位构成，与LH及FSH的结构差异主要在β-亚单位（除了氨基酸构成有一些差异外，比β-LH多2-34个氨基酸）。所含糖基也较多，相应血浆半衰期较LH为长。着床前即由滋养层细胞开始分泌，早期增长迅速，约1.7日增长一倍，至8-10周血液达最高峰，约150-160U/ml，而后下降。由于β-HCG特异性强，利用特异性的抗血清检验血和尿样品（放射免疫测定法、RIA或酶标测定法ELISA）是很灵活的早孕诊断法。

HCG的功能首要是促黄体作用，即使月经周期黄体转变为早孕期黄体。其作用机制是与黄体细胞膜受体结合，激活腺苷酸环化酶，促进黄体激素分泌。此外HCG有LH样生物活性，其β-亚单位有促卵泡成熟活性，与绝经期促性激素（HMG）合用可促排卵。由于其作用时间较持久，促排卵应用时应注意防止卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生。

（二）胎盘生乳素

亦由合体细胞分泌，与生长激素和催乳素在结构和功能上有类似处，-般认为是促进胎儿发育的重要代谢调节因子。

（三）甾体激素

随着受精卵发育，滋养层形成，绒毛分泌人绒毛膜促性腺激素，黄体不但不萎缩，功能进一步提高。早孕期间主要由黄体分泌孕酮和羟孕酮，以及雌激素，早孕末期黄体和胎盘间功能变换，甾体激素的分泌主要由胎盘所取代。胎盘形成，胎儿在逐步发育过程中体内雌激素合成主要由胎儿胎盘单位承担，胎儿参与了雌三醇的合成。

（四）米非司酮终止早孕的作用机制

米非司酮是抗孕激素药物。并用前列腺素证实有满意的终止早孕作用，其作用机制的阐明有助于对孕酮维持早孕的生理意义加深理解。

米非司酮终止早孕作用决定于其抗孕激素的性能，在蜕膜组织、子宫肌、及子宫颈。由于对抗孕酮的作用引致一系列功能和形态变化。

孕酮是维持早孕期蜕膜正常形态和机能必要的激素，米非司酮对抗孕酮作用是使蜕膜细胞变性坏死，核分裂减少，酸性磷酸酶（ACP）升高，次级溶酶体增多，碱性磷酸酶（AKP）降低，糖原合成减弱，线粒体全泡化，绒毛亦继发受损，hCG下降，黄体功能减退，卵巢激素下降，并且内源性前列腺素合成增加，对蜕膜的影响还导致出血和剥脱。

孕酮对早孕子宫有抑制作用，米非司酮对抗孕酮作用，使子宫肌处于兴奋状态，并且对前列腺素敏感性增高，子宫肌出现阵缩。

孕酮抑制子宫颈胶原分解，因而正常早孕期胶原组织丰富，子宫颈紧紧闭合，米非司酮对抗孕酮这方面作用，加上还促进内源性前列腺素的合成，这使胶原合成减弱，胶原分解加强，于是子宫颈扩张。由于这些方面的作用（米非司酮对蜕膜、对子宫肌和子宫颈上述有一系列作用），而达到终止早孕的效果。当米非司酮与F类和E类前列腺素类药物合并应用时效果显著加强，说明在维持早孕过程中孕激素和前列腺素F类和E类呈现相互拮抗作用。

（五）其它活性因子

体内不断发现有生物活性的因子有的归为细胞因子，作用比较广泛，有的作用在生殖系统比较明显，如卵巢内的抑制素、激活素等多肽类，下丘脑的阿片肽及相关物质以及子宫内存在的多种活性肽等，这些活性因子对女性生殖功能的影响正在深入探讨。

第八节  其他内分泌腺及前列腺素等活性物质

对女性生殖功能的影响

机体各内分泌腺间有相互联系和影响，其中下丘脑-垂体-甲状腺轴、下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴、松果体对下丘脑-垂体-卵巢轴功能的影响比较突出。

（一）下丘脑-垂体-甲状腺轴对女性生殖功能的影响

甲状腺功能也受控于下丘脑-垂体，分泌甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3），主要作用是促进生长发育和物质代谢过程。

甲状腺功能亢进时引致月经减少，甚至闭经，可能是影响下丘脑GnRH分泌，导致FSH-LH失调，卵巢功能受损。

甲状腺功能低下时，全身发育不良，卵巢发育也差，月经出现紊乱，生育力低。

（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴对生殖功能的影响

肾上腺皮质合成和分泌糖皮质激素、盐皮质激素和性激素。其中雄激素有睾酮、脱氢表雄酮和雄烯二酮。适当雄激素也是妇女正常发育所必需，并与毛发生长有关，但雄激素水平过高则抑制下丘脑，降低GnRH，并对抗雌激素作用，卵巢功能受抑制，乃至出现男性化现象和闭经。糖皮质激素和盐皮质激素的合成需要一系列酶，如有酶缺陷可引致糖皮质激素和盐皮质激素合成受阻，中间产物转而合成过量雄激素，可致高雄激素血症，出现男性化症状并影响月经和生育力。

（三）松果体

松果体的功能近年来又重新受到重视，主要分泌物为褪黑素（MEL），具抑制性腺功能作用，其机制可能是改变GnRH的脉冲频率，对下丘脑-垂体-卵巢轴影响程度有限，但曾有报道促性腺激素低下，性腺功能低下不育症对象褪黑素血浓略高，也有并用褪黑素与炔诺酮做为口服避孕药的尝试。当前褪黑素主要用于催眠。

（四）前列腺素

前列腺素有多种类型，广泛存在于许多器官和组织，在女性生殖系统多环节也有分布。PGE和PGF2α类主要对平滑肌作用明显，其衍生物主要有兴奋子宫平滑肌的作用，与抗孕激素米非司酮并用于药物流产，也用于防治子宫出血，PGI2和TXA2类主要影响血管平滑肌和凝血过程，与生殖过程的调节也有关。各类前列腺素对下丘脑-垂体-卵巢轴的影响也有不少探讨，其确切生理意义待确定。

第九节   生殖内分泌与不孕不育症

女性不育症有多种致病因素，其中生殖内分泌因素占重要地位。

卵巢功能障碍属内分泌因素，约占1/3，其它因素约占2/3，其中部分与生殖内分泌因素有一些关联。世界卫生组织编写的《不育夫妇标准检查与诊断手册》，对配偶女方所做诊断表示，内分泌因素也占有重要地位。

在女性不孕不育症中，对于内分泌因素需要准确进行诊断，判明类型，以利取得治

疗效果。

月经失调有多种临床表现，多是由于生殖内分泌的某些异常。

以下以不孕症最常见的月经失调为例，简要分析其生殖内分泌的异常情况，并根据WHO的分类简要介绍。当排除男方因素和女方非内分泌因素后对女方进行临床检查，通过催乳素的测定，根据催乳素是否升高，是否有闭经可诊断Ⅱ型、Ⅴ型、Ⅵ型；对于催乳素未升高而有闭经对象，通过孕激素试验和雌激素试验，辅以FSH的测定，必要进行垂体影像学检查，可诊断Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅶ型月经失调，根据病因确定治疗原则，一般可以取得满意效果。