第十一章    反复性早期流产

第一节   流行病学

（一）定义

自然流产是指在孕20周前胚胎或胎儿因某种原因自动脱离母体而排出者。经典概念认为，自然流产连续发生3次或3次以上为习惯性流产，每次发生流产的时间可不同，其临床特征与一般流产相同。习惯性流产易使人们误解为流产是注定的、不可避免的，因而目前称为反复性早期自然流产（ERSA）。根据是否已有活产存活婴儿，ERSA又分为原发性反复早期流产和继发性反复早期流产，前者无活婴存在，后者有活婴存在。

近年来有些学者提出，自然流产连续发生2次或2次以上者为ERSA，应及时治疗，尤其对下列患者更应重视：①流产发生前B超已证实有胎心搏动者；②年龄大于35岁；③曾有不孕史者；④紧张型夫妇。也有学者认为，不应严格规定是否是连续发生自然流产，间隔有活产史的2次自然流产也属ERSA。这一概念逐渐被多数学者所接受。

（二）发病率

临床观察，连续自然流产3次的ERSA的发病率为0．4％-1．0％，如按连续发生2次计则发病率为5％。一般认为自然流产发病率为10％-18％，如按自然流产发病率为15％计算，妊娠2次发生2次流产的孕妇为2．3％，妊娠3次发生3次流产的孕妇为0．34％。近年研究显示，自然流产发病率远高于15％。应用敏感的β-HCG放免疫法在月经周期的后半期检测已婚妇女，发现约30％-40％的受精卵在着床后月经前发生流产，称为隐性流产。这类患者仅表现为月经稍延迟、月经量稍多或正常。目前比较一致的看法为自然流产的发病率为50％-60％。所以，ERSA的实际发病率高于上述数字。

（三）复发率

大量资料显示，自然流产易反复发生于同一个体，ERSA复发率随着流产次数的增加而上升，流产次数越多，复发率越高。

ERSA的复发率受多种因素影响，如年龄、病因、生育史等。孕妇龄＞35岁，复发率明显增加；流产的胚胎核型正常，无大体畸形的复发率较核异常或有畸形者高；有活产史者，复发率不足30％；流产发生越晚，复发率越高；月经稀发者复发率高，可能与孕妇内分泌异常有关。

（四）预后

流行病学研究显示，即使连续自然流产4次，再次妊娠的成功概率约55％。但大部分这类研究没有考虑既往流产的病因及孕妇年龄等因素。不同致病因素，其预后有很大差别。如染色异常所致的ERSA，目前尚无积极有效的治疗方法，仅能通过遗传咨询、孕期绒毛或羊水的染色体检查，进行选择性人工流产，所以染色体异常所致的ER-SA预后最差，再次妊娠成功的概率为20％。内分泌因素所致的ERSA，其内分泌异常可有效地予以治疗，因而预后最佳，成功妊娠的概率达90％以上。其他因素引起的反复性流产的预后介于上述两者之间。孕妇年龄对ERSA的预后也有很大影响，年龄越大，预后越差。所以，在估计ERSA的预后时，首先考虑病因，再结合其他因素综合分析，才能得出比较恰当的结论。

第二节   病因学

（一）遗传因素

1．染色体异常

（1）染色体异常的发生率：约3％-8％的ERSA夫妇有染色体异常，而一般群体染色体异常发生率仅为1/500。染色体异常包括数目畸变和结构畸变，其中以平衡移位者最常见。平衡移位无遗传基因丢失，一般情况下对基因作用和个体发育无严重影响，多数个体可生长发育至生育年龄，但其配子染色体异常，可导致ERSA或胎儿畸形。

染色体异常导致ERSA的另一方面，为夫妇双方无染色体异常，但在配子形成或胚胎发育过程中出现染色体异常。对流产胚胎组织作核型分析发现，22％-61％的流产胚胎有染色体异常，其发生率远大于ERSA夫妇染色体异常的发生率，说明配子或胚胎染色体异常是ERSA的主要因素之一。染色体异常的主要类型为常染色体三体性，约占51％，其次为多倍体（22％）、X染色体单体（19％）和结构畸变（4％）。夫妇自身因素及环境因素均可引起配子或胚胎染色体异常，如女性大于35岁，卵子老化，易发生染色体不分离，因而35岁以上孕妇染色体异常所致的ERSA显著上升。胚胎染色体异常所致的流产可发生于妊娠的任何阶段，但以孕8-15周时发生率最高。

（2）染色体异常的类型：

1）非整倍体：任何一个染色体均可发生三体型，但以16号染色体三体型最多见。有趣的现象是在流产胚胎中所见的染色体三体型极少发生于足月活产婴儿，足月活产婴儿常见的三体型染色体异常，如21-三体、13-三体也很少发生于流产胚胎中，可能是21-三体及13-三体等异常为非致死性染色体畸变，不易导致胚胎死亡和流产。三体型染色体异常再次妊娠复发的概率为1．5％。单体型主要为X染色体单体，发生原因主要是精子发生障碍，染色体不分离所致。X染色体单体也是活产婴儿中唯一能见到的单体型染色体畸变。

2）多倍体：ERSA胚胎中三倍体和四倍体的发生率分别为8％和2．5％，发生原因可能为双精子受精或受精卵核分裂异常。极少数三倍体胚胎可发育至足月，但大部分三倍体及四倍体为致死性染色体畸变，胚胎在发育早期即死亡而流产。复发率尚不清楚。

3）染色体易位：约1．5％的ERSA妇女和3％的ERSA夫妇为平衡易位携带者，其复发概率与夫妇何方为携带者有关，如男方为携带者，复发概率为1％-5％，女方为携带者，复发概率为10％-15％，因为女性生殖道对染色体异常的精子有一定的选择性消除作用。在流产胚胎中，染色体易位发生率约为2％，其中2/3为平衡易位，1/3为罗式易位，前者常涉及6，7，9及16号染色体，后者常涉及13,14,15,21和22号染色体。

4）染色体倒位：染色体倒位同染色体易位类似，虽然无遗传物质的丢失，但存在结构重排。染色体倒位携带者表型可正常，但配子形成时同源染色体不能配对，导致配子或合子异常，而致ERSA。染色体倒位所引起的ERSA多为隐性流产，而在临床可识别的ERSA中所占比例很少。复发率与倒位类型、何方为携带者、倒位所涉及的染色体及倒位片段大小等有关，如臂内倒位染色体不平衡状态显著，几乎不能形成合子，其复发概率几乎为零，而臂间倒位复发概率为4％-8％。女方为携带者复发概率大于男方为携带者复发概率，原因同染色体易位。

5）性染色体异常：ERSA夫妇性染色体异常发生率为0．2％-2％，主要为各类嵌合型性染色体异常，如45,X/46,XX；45,X/46,XX/47,XXX；46,XX/48,XXXX/50,XXXXXX；47,XXY；46,XY/47，XXY。复发率尚不十分清楚，但孕妇年龄对性染色体异常发生率影响较大，孕妇年龄越大，胚胎性染色体异常发生率越高，原因为卵子老化，X染色体易发生不分离。

6）染色体多态性：染色体多态性指1，9，16号染色体着丝点附近及Y染色体长臂异染色质区长度的变化。ERSA夫妇染色体多态性增加，尤其大的Y染色体变异与ERSA关系密切。

（3）染色体异常对胚胎的影响：无论是因父母染色体异常或合子和胚胎自身因素所致，同一类型染色体异常对胚胎的危害作用是一致的，但不同类型的染色体异常对胚胎的影响不一。

2．基因突变与ERSA   约1％的活产婴儿有严重的基因突变，但ERSA中基因突变所占的比例尚不得而知。基因突变与染色体畸变不同，仅少部分可通过分子遗传学检测或家系分析而确诊，大部分无法作遗传学检查。分子遗传学的发展将为阐明基因突变在ERSA中的作用提供有力的手段。

（二）解剖因素

1．子宫畸形  约12％-15％的ERSA妇女有子宫畸形，包括纵隔子宫、单角子宫、鞍状子宫、双角子宫等，其中以纵隔子宫最常见。子宫畸形引起ERSA的机制尚不完全清楚，可能为：①畸形子宫宫腔变小，适应性扩张能力下降，一旦胚胎发育超越子宫适应能力，将导致ERSA；②子宫纵隔血运不良，影响孕卵植入及胚胎发育；③约30％的子宫畸形合并宫颈功能不全，而后者可导致ERSA。

2．宫颈功能不全  主要因素为创伤、先天性异常及激素异常。近年来，由于早孕人工流产及中孕引产的增加，创伤性宫颈功能不全的发生率不断上升。一般群体宫颈功能不全的发生率为0．3％-0．5％，而ERSA妇女中宫颈功能不全的发生率为3％-5％。宫颈功能不全不能有效地承受不断增加的宫腔内压力和重量，宫颈缓慢扩张，胎囊突出，导致流产。此种反复性流产多发生于相同妊娠月份，而且无明显先兆，胚胎突然完整娩出。

3．宫腔粘连  主要原因为创伤，尤其是刮宫术，而且与刮宫术种类有密切关系，如流产清宫，宫腔粘连发生率为66．7％，产后清宫为21．5％，剖宫产后清宫为2．0％,葡萄胎清宫为0．6％。感染与宫腔粘连关系不大。宫腔粘连者14％-40％发生ERSA,其机制为宫腔变形、子宫内膜异常，导致胎盘形成障碍而发生ERSA。而在ERSA妇女中，宫腔粘连发生率文献报道差异较大，在1．5％-15％之间，主要是病例选择和检查方法不同的结果。

4．子宫动脉异常  正常情况下，子宫动脉的上行支为1个，但有的妇女子宫动脉上行支变异，为2个，此种异常妇女ERSA发病率显著上升，其原因为子宫血管异常，影响子宫内膜的蜕膜化及胎盘形成和发育，因而导致ERSA。

5．子宫肌瘤  约41％的子宫肌瘤患者发生ERSA。ERSA与肌瘤类型、部位、大小及数目等有关，如粘膜下肌瘤发生ERSA机会高，而浆膜下肌瘤一般不引起ERSA。子宫肌瘤可引起宫腔变形，部分宫腔闭塞。子宫内膜异常及内膜血循环障碍，干扰受精卵植入、胎盘形成及胚胎发育。另外孕期子宫肌瘤增长压迫胎囊或肌瘤红色样变刺激宫缩等，也可导致ERSA。

（三）内分泌因素

1．黄体功能不全  黄体为暂时性的内分泌腺体，主要功能为分泌孕激素，使子宫内膜呈分泌期变化，以利于孕卵植入及早期胚胎发育。黄体功能不全是指黄体不能充分地分泌孕激素。约25％-60％的ERSA妇女有黄体功能不全。孕8周后黄体功能逐渐被胎盘取代，在孕8周前切除黄体，不可避免地发生流产。黄体功能不全，体内孕激素水平低下，干扰早期胚胎发育，发生ERSA。

2．多囊卵巢综合征  44％的多囊卵巢综合征病人有ERSA史，尤其有月经过少和LH升高者。原因为：①LH异常可引起未成熟卵泡排卵，未成熟卵子或者不能受精，表现为不孕，或者即便受精，也不能正常发育，导致ERSA；②雄激素分泌增加，导致黄体功能不全、子宫内膜异常及雌激素分泌紊乱；③多囊卵巢综合征常合并高胰岛素血症，胰岛素对卵子及早期胚胎有直接的损害作用；④子宫内膜前列腺素合成异常，也可导致ERSA。多囊卵巢综合征患者血清中LH水平与ERSA关系密切，LH越高，发生ERSA的可能性越大。但在临床上判断血清LH水平存在一定问题，因LH呈脉冲式分泌，一次测量的结果不能准确地反应血中LH的真正水平。

3．糖尿病  胰岛素依赖型糖尿病与ERSA关系密切，ERSA发生率为30％，主要是糖尿病导致血管病变，子宫血运不良，胚胎发育受阻。

4．高催乳素血症  高催乳素血症与ERSA的关系尚有争论。多数认为高催乳素血症可引起黄体功能不全，因而可间接引起ERSA。另外，蜕膜可产生泌乳素，子宫局部一定量的催乳素是胚胎生长发育所必须的，高催乳素血症可干扰妊娠期子宫局部正常的催乳素水平，影响胚胎发育，引起ERSA。

5．子宫内膜异位症  子宫内膜异位症患者ERSA发生率显著增加，平均为33％。机制可能为：

（1）子宫内膜异位症者前列腺素合成及代谢异常，宫内膜及腹腔液中前列腺素增加，影响孕卵植入及早期胚胎发育。

（2）黄体功能不全；约45％-67％的子宫内膜异位症患者合并有黄体功能不全。

（3）自身免疫反应，子宫内膜异位症腹腔液巨噬细胞增加，分泌大量细胞因子，影响植入及胚胎发育。

6．甲状腺疾病  甲状腺功能低下及亢进均可引起ERSA。

（四）免疫因素

近年来，基础免疫学及免疫遗传学研究有了飞速发展，越来越多的资料证明，免疫异常确实为ERSA的重要因素之一，既往认为原因不明的ERSA，多数与免疫因素有关。

1．HLA与ERSA   HLA是一类存在于各种组织细胞表面并可引起强烈排斥反应的抗原，主要有HLA-A，B，C和D/DR。对母体而言，胚胎是半自已半异已的免疫移植物，因而HLA在关系到胚胎存活的免疫反应中具有重要意义。ERSA配偶间具有共同的HLA抗原的频率显著增高，其中A位点最高，为52％，B位点为30％。因而某些HLA抗原的纯合可能是ERSA的病因。近年研究发现ERSA夫妇间DR抗原相同的频率亦显著增高，占84．6％，提示HLA-DR抗原的相容性对维持妊娠具有某些不利影响。

HLA抗原相容性引起流产的机制可能有：

（1）致死基因与DR基因密切连接，当DR基因纯合时，致死基因也成为纯合子，而引起早期流产。

（2）HLA抗体，特别是DR抗体在正常妊娠时为保护性抗体，ERSA夫妇由于DR抗原相容性高，DR抗体形成极少，致使胎儿易受母体免疫攻击。

（3）由于DR抗原存在于血管内皮细胞，胎儿的DR抗原以可溶性状态移行到母体，形成耐受状态。但ERSA夫妇由于DR抗原相容性，不易形成耐受，因而易发生母体免疫系统排斥胎儿的反应，导致流产。

2．滋养层细胞抗原与ERSA   合体滋养层细胞膜表面不表达HLA，而存在大量滋养层抗原（TA）,TA抗原分为TA1与TA2两类，前者可诱导产生细胞毒性淋巴细胞反应，后者则刺激母体产生封闭性抗体。如果TA2抗体封闭了TA1，使其不被免疫系统识别，正常妊娠便得以维持；如果TA2抗体不能封闭TA1，就会导致病理性免疫反应，引起流产。

3．血型抗原系统与ERSA

（1）ABO血型抗原系统：人类ABO血型系统抗原早在胚胎发育的第6周即出现。在ABO血型不合的夫妇中，约1/5的妊娠发生流产，其机制可能是胎盘屏障上某些缺陷或裂隙，胎儿红细胞有机会经胎盘进入母体，使母体致敏而产生相应抗体，抗体又穿过胎盘干扰胎儿的器官形成和胚胎发育而导致流产。A、B血型的母亲一般只形成IgM抗体，它不能通过胎盘屏障。而O型血母亲对A、B抗原均可产生IgG抗体，IgG抗体能透过胎盘屏障，所以O型血母亲更易发生ERSA。并非所有ABO血型不合的夫妇母胎血型也不合，这与夫妇血型为纯合型还是杂合型有关。

（2）Rh血型抗原系统：当丈夫为Rh+，妻子为Rh-时，Rh+胎儿红细胞可因出血等原因通过胎盘进入母体而产生抗体，抗体进入胎儿体内使胎儿受损。如母胎间ABO血型不相容，则进入的胎儿红细胞可通过抗体-补体的溶细胞作用、巨噬细胞吞噬作用和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用等，从母体循环中被快速清除而避免发生Rh免疫反应。

4．抗磷脂抗体与ERSA   抗磷脂抗体（APA）是一组自身免疫性抗体，包括狼疮抗凝抗体及抗心磷脂抗体。抗磷脂抗体阳性者ERSA发生率高达66％-89％，围产儿存活率仅为14％。APA引起ERSA的机制目前尚未完全阐明，可能有：

（1）APA抑制血管内皮前列环素的产生，导致血管收缩和血栓形成。

（2）APA损伤血小板，使血小板易与血管内皮结合，发生凝集和血栓形成。

（3）APA通过干扰内源性抗凝剂C蛋白的激活而降低纤溶活性。

（4）APA可影响血栓调节因子内具有负电荷的磷脂的功能，而致血栓形成。

（5）干扰胎盘抗凝蛋白-Ⅰ的功能。胎盘抗凝蛋白-Ⅰ是一种具有抗凝特性的磷脂结合蛋白，正常情况下覆盖于绒毛表面，以保持绒毛间隙血液的流畅。APA的上述作用最终导致胎盘梗塞，血流减少，而发生流产。

5．抗核抗体和抗甲状腺抗体与ERSA   ERSA妇女抗核抗体（ANA）阳性率明显高于无ERSA者，分别为7％-53％和0-8％。一般认为ANA滴定度≥1：40即可引起ERSA。抗甲状腺抗体阳性者ERSA的发生率为17％，明显高于对照组，可能与抗甲状腺抗体在胎盘局部与胎盘产生的甲状腺素样蛋白结合，而干扰正常妊娠有关。

6．抗精子抗体与ERSA   ERSA者抗精子抗体阳性率达50％以上。抗精子抗体引起ERSA的机制可能为：

（1）抗体与进入输卵管内的精子或受精卵结合，使之沉积。

（2）抗精子抗体活化巨噬细胞，对配子及胚胎产生毒性作用。

（3）滋养层可能与精子有共同的抗原特性，抗精子抗体可直接损伤滋养层。

7．封闭抗体缺乏与ERSA   正常孕妇血清中存在一种抗配偶淋巴细胞的特异性IgG抗体，可抑制混合淋巴细胞反应，封闭母体淋巴细胞对滋养层的细胞毒作用。ERSA妇女缺乏这种特异性封闭抗体，有报道88％的ERSA者封闭抗体阴性，而对照组仅23％为阴性。

8．自身免疫病与ERSA   系统性红斑狼疮、硬皮病、鱼鳞病、进行性全身性硬化症等患者ERSA发生率明显高于一般人群。

（五）感染因素

约5％的EERSA由感染引起。

1．支原体 约28％的支原体感染者有ERSA史。已婚妇女下生殖道支原体检出率很高，在产前检查及不孕症门诊病人中文原体阳性率达50％。下生殖道支原体可上行感染，引起子宫内膜炎、输卵管炎、绒毛膜炎或胚胎死亡，而发生流产。

2．衣原体  ERSA妇女抗衣原体抗体阳性者显著增加，生殖道衣原体感染可上行引起绒毛膜炎、胎膜早破及早产，其与ERSA的确切关系尚无定论，有资料显示衣原体感染者ERSA发病率增加，但亦有资料证明生殖道衣原体感染与ERSA无关。衣原体引起ERSA的机制可能为：

（1）衣原体引起绒毛膜炎及胚胎死亡而发生流产。

（2）胎盘与衣原体有共同抗原位点，抗衣原体抗体与胎盘发生交叉发生，损伤胎盘而流产。

3．细菌  细菌与ERSA的关系尚未完全阐明，到目前为止多是一些散在报道。在动物实验中已肯定了李氏杆菌与ERSA的因果关系，在人类也有类似报道，但尚未得到证实。约1/2的李氏杆菌感染发生于妊娠期，其对胚胎的主要危害是孕妇菌血症波及胎儿胎盘单位致胚胎死亡而流产。个别病例可能通过上行感而影响到胚胎发育。B族链球菌可引起绒毛膜炎，发生ERSA。淋病是主要的性传播疾病，在非洲29％淋菌感染的妇女发生ERSA。

4．病毒    血清抗疱疹病毒抗体阳性者ERSA发生率较对照组高3倍，表明疱疹病毒感染与ERSA有关，尤其隐匿性子宫内膜疱疹病毒感染与ERSA关系更为密切。约1/3的巨细胞病毒感染可通过胎盘影响胎儿，主要表现为胎儿神经管缺陷、发育迟缓和流产。对ERSA的胚胎做巨细胞病毒检查，阳性者为5/59。风疹病毒感染与ERSA也有一定关系。妊娠期间风疹病毒感染越早，对胚胎的危害越大，因而发生流产的机率就越高。另外，腮腺炎病毒、乙肝病毒、艾滋病病毒等感染也与ERSA有关。

5．原虫    25％的弓形体感染可影响到胎儿胎盘单位，表现为局灶性绒毛膜炎、流产或胎儿畸形。孕早期抗弓形体抗体滴度的高低与ERSA关系密切，抗体滴度＞1：256发生ERSA的可能性很大。既往认为妊娠前5个月，由于胎盘合体细胞滋养层的有效屏障作用，梅毒螺旋体不能通过胎盘感染胎儿，因而与ERSA无关。近年研究显示，早孕期间梅毒螺旋体可通过胎盘，导致ERSA。

6．病原微生物感染导致ERSA的机制  病原微生物感染导致ERSA的机制尚不十分清楚，大部分为理论上的推测，但无外乎病原微生物的直接作用和间接作用两个方面：

（1）菌血症或病毒血症；

（2）直接感染胎儿胎盘单位，导致血管和细胞功能变化；

（3）早孕期间病毒感染可引起孕妇内分泌异常；

（4）发烧引起胚胎死亡；

（5）病原微生物诱导对胚胎有害的免疫活性物质、炎性介质及前列腺素等物质的释放；

（6）病原微生物的代谢产物对胚胎的毒害作用；

（7）子宫内膜慢性亚临床感染；

（8）病原微生物与胎盘表面有共同抗原表型，而发生交叉免疫反应，损伤胎盘。

（六）孕产史

有中孕引产史者ERSA发病率增加10倍左右，引产次数越多，对未来妊娠的不良影响越大，原因为引产可导致宫颈损伤，形成宫颈功能不全。人工流产与ERSA的关系报道不一，有的认为两者有关，有的认为无关，这可能是研究对象不同的结果。人工流产后如合并子宫内膜炎或手术操作不当，造成子宫内膜损伤，ERSA发病率确有增加。宫内节育器与ERSA也有一定关系，带节育器妊娠，ERSA发生率增加2倍，曾用过宫内节育器，ERSA发生率增加1．5-1．8倍。服用口服避孕药期间受孕者，ERSA发病率也显著性增加，因避孕药干扰内分泌功能，导致暂性内分泌紊乱。而停用避孕药物后已有正常月经者，再次妊娠流产发生率无增加。有不孕史者，ERSA发生率为30．5％．明显高于一般人群。因为大部分引起不孕的病因同样可以引起ERSA。常见的输卵管手术为输卵管造口术、输卵管子宫壁移植术、输卵管吻合术和输卵管粘连分离术，其术后ERSA发生率分别为26．7％,22．4％,17．9％（非显微吻合，显微输卵管吻合流产率为9．1％和16．6％），均高于一般人群。原因为：①多精子受精，手术导致输卵管管腔部分粘连及输卵管蠕动功能异常，配子在输卵管内运行时间长而老化，卵子皮质反应能力下降，易发生多精子受精；②输卵管对精子选择功能异常，输卵管峡部对进入壶腹部的精子数量和质量有一定选择作用，如母亲为14/21平衡易位携带者，新生儿21-三体的风险为10％，而父亲为携带者，新生儿21-三体风险仅为2％。

（七）母体全身疾病

除母体变态反应性疾病及内分泌疾病外，与ERSA关系密切的有心血管病、肾脏疾病和血液病。心血管及肾脏病引起ERSA的机制主要是血管系统病变，胎盘功能不全，胚胎不能正常发育而流产，因而多见患病时间长、病情较重者。血液病主要是一些凝血功能亢进疾病，如抗凝血酶Ⅲ缺乏症、C-蛋白缺乏症及纤溶系统异常等。凝血功能亢进易发生血栓形成、胎盘梗死等并发症，影响胚胎发育，导致胎儿死亡而流产。

（八）环境因素

引起ERSA的环境因素很难确定，虽然有报道多种环境因子与ERSA有关，但迄今未肯定一种因子与ERSA的确切关系。即便如此，生育期妇女应当尽量避免环境中这些潜在的危险因子。

大多数研究显示酗酒可引起ERSA，酗酒越多，发生ERSA的危险性越大。ERSA的发生率与每月酗酒的天数呈线性关系。酒精可通过胎盘，胎儿血液及组织中乙醇浓度与母体一致，高浓度乙醇对胎儿具有直接毒性作用。另外，乙醇可干扰胎盘和胎儿血液循环导致低氧血症。

吸烟女性ERSA发生率增加，尤其每日吸烟超过10支者。吸烟者流产胚胎中核型正常者比例偏多。吸烟使血碳氧血红蛋白增加，与氧运输有关的酶活性下降，子宫胎盘血流量减少，导致ERSA。长期接触某些化学物质（如有机溶剂、农药）和重金属（铅、水银）及放射线等可引起ERSA，主要机制为这些有害因素导致胚胎遗传物质发生致死性突变或损伤，致胚胎死亡而流产。

（九）精液异常

临床上可观察到，男方精液异常，妻子发生ERSA，如女方与精液正常者再婚，多有正常足月妊娠。这一现象提示精液异常可以引起ERSA。一般认为精液异常可直接或间接引起ERSA