生殖免疫学
免疫学是与分子生物学、神经生物学并列的现代医学生物学三大支柱学科之一。免疫学的飞跃发展不仅极大地促进了基础医学，也从不同方面对临床医学作出了重要贡献。许多疾病过程的免疫学发病机制已经或正在被人们所认识。同时，免疫学手段已在疾病的诊断、治疗及预防中得到广泛应用。
生殖免疫学是近年来进展极快的新兴分支学科，它从免疫学角度研究生殖过程的各个环节，以期阐明某些生殖生理与生殖病理现象的本质，并为生殖医学开拓新的诊断与防治途径。
第一节 医学免疫学基础
免疫（immune）乃机体识别自己、排除异己，从而维持内环境稳定的一种生理性防御机制。人体内存在着一个完整而复杂的免疫系统，它由下列成分组成：①免疫器官，包括中枢性免疫器官（胸腺、骨髓）及外周性免疫器官（脾脏、各种淋巴组织）；②免疫细胞，包括淋巴细胞（T细胞、B细胞、NK细胞等）、抗原提呈细胞（巨噬细胞、树突状细胞等）及其他免疫细胞（肥大细胞、红细胞、粒细胞、骨髓造血细胞等）；③免疫分子，包括存在于体液中的免疫球蛋白、补体、细胞因子等，以及表达于免疫细胞表面的多种膜分子，如CD分子、粘附分子、MHC分子及各种受体等。
免疫系统主要有三大功能，即抵御外来致病微生物侵袭（免疫防御），清除自身衰老死亡的细胞（免疫自稳）以及识别并清除突变的细胞（免疫监视）。当免疫系统的功能发生异常，则会导致一系列免疫病理过程，如感染、免疫缺陷、自身免疫性疾病以及肿瘤等的发生，也可能导致生殖过程的障碍。
一、免疫球蛋白
免疫球蛋白（Ig）泛指体内由B细胞产生的一类结构与功能相似的球蛋白。抗体（Ab）指能与诱导其产生的抗原特异性结合的Ig。
（一）Ig的分子结构（以IgG为代表）
Ig是由两条相同的重链和两条相同的轻链通过二硫键连接而成的4肽链分子，称为Ig的基本结构。
1．Ig的轻链和重链 Ig的轻链由大约214个氨基酸组成，分为κ和λ两型；重链含450-550个氨基酸，分为μ、γ、δ、α、ε5类。
2．Ig的可变区与恒定区 Ig的重链和轻链中，又可按其多肽链中氨基酸的变异程度，分为可变区与恒定区。
（1）Ig的可变区（V区）：V区位于Ig分子的N端，占轻链的1/2和重链的1/4或1/5。在不同的抗体分子中，其IgV区氨基酸的组成和排列可有较大变异，这种变异决定了抗体与抗原结合的特异性。在VL（轻链可变区）和VH（重链可变区）中，某些局部区域的氨基酸组成与排列具有更高的变化程度，此为高变区（HVR）。高变区即是抗体与抗原（决定簇）特异性结合的位置，又称为互补决定区（CDR）。在V区中非HVR部位的氨基酸组成和排列相对保守，称为骨架区。
（2）Ig的恒定区（C区）：C区位于Ig分子的C端，占轻链的1/2和重链的3/4或4/5。在同一动物种属中，同一类重链和同一型轻链的C区其氨基酸组成和排列比较恒定。
3．Ig的功能区 Ig分子每一肽链内部由大约110个氨基酸形成一个亚单位，其内由链内二硫键构成肽环，称为功能区。各功能区分别有各自的功能，如VL和VH是与抗原结合的部位；CL和CH具有某些同种异型遗传标记；IgG的CHZ有补体结合位点，也是参与IgG通过胎盘的部位；IgG和IgE的CH3可与胞膜FcR结合，介导不同生物学效应；IgM的CH3有补体结合位点；CH1和CH2间有绞链区，利于抗体可变区与抗原互补性结合，等等。
在5类Ig中，IgG、IgD、IgE和血清型IgA是由一对L链和一对重链组成的基本结构（称为单体）；分泌型IgA是由J链连接而成的二个单体（称为双体）；IgM是由J链和二硫键连接的五个单体（称为五聚体）。
Ig除以可溶性形式存在于体液中，也可以镶嵌在B细胞膜上，成为膜表面Ig，即B细胞识别抗原的受体（BCR）。
4．Ig的酶解片段 在木瓜蛋白酶作用下，Ig分子可被水解为二个Fab段（抗原结合段）和一个Fc段（可结晶段）；在胃蛋白酶（pepsin）作用下，Ig分子可被水解为一个F（ab.）2片段和多个无功能的Fc片段。
（二）免疫球蛋白的功能
Ig是发挥体液免疫效应的主要分子，具有多种重要的生物学功能。
1．特异性结合抗原 IgV区（尤其HVR）的空间构型决定了Ig与抗原结合的特异性。
2．激活补体 IgM、IgG1、IgG2、IgG3类抗体与它们所针对抗原结合而成的免疫复合物，可通过经典途径激活补体。凝聚的IgA、IgG4和IgE等可通过替代途径激活补体。
3．结合Fc受体 各类Ig通过其Fc段与不同靶细胞表面的Fc受体结合，从而发挥不同的免疫效应。如：①IgE Fc与嗜碱性粒细胞或肥大细胞表面高亲和力Fc εR结合，刺激靶细胞脱颗粒，释放活性介质，介导I型超敏反应；②IgG Fc与吞噬细胞表面的FcγR结合，发挥调理作用；③IgG Fc与吞噬细胞 （如巨噬细胞、NK细胞等）表面FcγR结合，发挥抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用。
4．通过胎盘 IgG可被胎盘母体侧的滋养层细胞摄取，与胞内的FcγR结合，从而避免被降解，进一步分泌至胎儿一侧血循环。
（三）免疫球蛋白分子的抗原性
免疫球蛋白作为蛋白大分子，本身具有抗原性。根据Ig抗原特异性标记存在的部位，及其在异种、同种异体或自体中产生免疫应答的差别，可将Ig的抗原特异性标记分为3类：
1．同种型：指同一种属内所有个体共有的Ig抗原特异性标记，它们主要位于Ig的恒定区上，包括Ig的类和亚类，以及型和亚型。
2．同种异型：同种异型是指同一种属不同个体间的Ig抗原特异性的差异，主要分布在CL和CH上。
3．独特型：独特型乃每一种特异性IgV区上的抗原特异性。IgV区（尤其是HVR）的氨基酸组成、排列与构型决定了独特型抗原特异性。Ig分子独特型的抗原决定簇称为独特位特。Ig独特位作用于同种、同种异体或自体，可诱导产生相应抗体，称为抗独特型抗体（AId）。Ig的独特型与抗独特型抗体在体内构成复杂的网络，发挥重要的免疫调节作用。
（四）免疫球蛋白超家族（IgSF）
体内有许多膜分子或可溶性分子，它们在DNA或氨基酸水平上与Ig有较高同源性，可能来自同一原始祖先基因，这些分子共同构成了免疫球蛋白超家族（包括T、B细胞抗原识别受体、MHC及其相关分子、免疫球蛋白受体、某些细胞因子受体、某些CD分子、粘附分子等）。
（五）各类免疫球蛋白的生物学特点
1．IgG 主要特点为：
（1）是血清中的主要抗体成分，占血清Ig总量的75%，且以单体存在，易扩散。
（2）具有活化补体的能力（IgG3＞IgG1＞IgG2）。
（3）是唯一能通过胎盘的Ig，发挥自然被动免疫功能。
（4）参与调理作用、ADCC等。
（5）多数抗菌、抗病毒、抗毒素抗体均属于IgG类，在免疫防御中具有重要作用。
2．IgA 主要特点为：
（1）主要由粘膜相关淋巴样组织产生。
（2）分泌型IgA是由J链连接的双体和分泌片组成，主要存在于多种外分泌液中，是参与粘膜局部免疫的最重要因素（阻抑生殖道、胃肠道或呼吸道中相应病原微生物对靶细胞的粘附，中和细菌毒素等）。
（3）初乳中的分泌型IgA可对婴儿发挥自然被动免疫作用。
3．IgM 主要特点：
（1）为五聚体，分子量最大，称为巨球蛋白。
（2）是生物进化和个体发育过程中最先出现的Ig。
（3）在抗原初次刺激机体时，是体内最先产生的Ig。
（4）有强的补体激活能力和调理作用，在机体早期免疫防御中具有重要作用。
（5）膜表面IgM是B细胞抗原识别受体的主要类别，也是B细胞发育成熟的标志。
4．IgD 主要特点：
（1）在血清中含量低，其生物学作用尚不清楚。
（2）B细胞膜表面IgD是B细胞分化标志。
5．IgE 主要特点：
（1）是血清含量最低的一类Ig，对热敏感。
（2）主要由呼吸道和胃肠粘膜固有层的浆细胞产生。
（3）属于亲细胞抗体，可与嗜碱粒细胞、肥大细胞表面IgE的Fc受体（FcεR）结合，介导I型超敏反应的发生。
二、补体系统
补体是由20余种血清蛋白组成的、具有酶活性和自我调节作用的多分子系统。
（一）补体的激活
补体系统各成分通常以非活性状态存在于血浆中，在活化物质作用下，补体发生复杂的级联反应，表现出生物学活性。
1．经典激活途径 从C1激活开始的补体激活称为补体激活的经典途径。经典途径的激活物主要是抗原抗体复合物。
（1）识别阶段：C1（C1q）与抗原抗体复合物中Ig的补体结合位点结合，形成有活性的C1脂酶（即C1s）。
（2）活化阶段：C1s作用于后续补体成分，至形成C3转化酶和C5转化酶。
（3）膜攻击阶段：C5转化酶裂解C5，在后续补体成分参与下，（或称攻膜复合体，MAC），最终导致靶细胞膜受损，细胞崩解。形成膜攻击单位。
2．旁跃激活途径 直接从C3开始的补体激活称为旁路途径。旁路途径的激活物主要是脂多糖（LPS）或其他多糖，以及凝聚的IgA、IgG4等。
（二）补体激活的调节
补体的激活具有重要的生物学意义，是机体防御致病微生物感染的主要机制之一，但补体的过度激活也可能对自身组织造成损伤。因此，体内存在严密而复杂的调节机制，控制补体的激活。
1．补体成分的自行衰变 补体成分的裂解产物均极不稳定，易于自行衰变，这是补体激活的自控机制。
2．补体的调节成分 体内存在多种可溶性或膜结合型的补体调节因子，它们在不同环节调节补体的激活，如：①C1抑制物，可与C1不可逆结合，使之失去脂酶活性；②以结合蛋白，可竞争性抑制C4b与C2b结合；③I因子，可裂解C3b；④H因子，可促进I因子作用，可竞争性抑制B因子与C3b结合，可加速C3bBb灭活；⑤S蛋白，可干扰C5b67与细胞膜结合；⑥C8结合蛋白，可阻止C5678中的C8与C9结合，干扰膜攻击单位的形成，避免对自身细胞膜的损伤作用，等等。
（三）补体的生物学活性
补体是体内一个重要的免疫效应系统，具有多样的生物学作用，如：①补体激活后通过形成膜攻击单位可溶解各种靶细胞 （包括细菌、病毒和自身组织细胞等）；②C3b与颗粒抗原结合，可促进吞噬细胞的吞噬作用，此为调理作用；③免疫复合物激活补体后，可通过C3h粘附到表达C3b受体（CR1）的细胞上（如红细胞、血小板、淋巴细胞等），有助于被清除；④补体可增强抗体对病毒的中和作用，并可直接溶病毒；⑤补体激活的裂解片段是重要的炎症介质，可发挥激肽样作用、过敏毒素作用和趋化作用等。
三、细胞因子
细胞因子（CK）是由免疫细胞或某些非免疫细胞合成和分泌的、具有调节多种细胞生理功能的一类小分子多肽。
（一）细胞因子的来源与命名
1．细胞因子的来源 各种不同类型的细胞均可产生细胞因子，包括活化的免疫细胞（如淋巴细胞、单核/巨噬细胞、粒细胞、肥大细胞等）、基质细胞（如血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞、中枢神经系统的小胶质细胞等）、某些肿瘤细胞，以及生殖系统的滋养层细胞、蜕膜细胞等。
2．命名
（1）根据细胞因子的来源命名：
1）淋巴因子：IL-2、3、4、5、6、9、IFN-γ、TNF-β等。
2）单核因子：IL-1、6、8、TNF-α、IFN-α等。
（2）根据细胞因子的主要功能命名：
1）白细胞介素 （IL）：可介导白细胞间相互作用的细胞因子。
2）集落刺激因子（CSF）：可刺激不同造血干细胞在半固相培养基中形成细胞集落的细胞因子。
3）干扰素（IFN）：可抵抗病毒感染，干扰病毒复制的细胞因子。
4）肿瘤坏死因子（TNF）：可直接杀伤肿瘤细胞的细胞因子。
5）其他：如转化生长因子家族（TGF）、趋化因子家族、内皮生长因子（EGF）、血小板源生长因子（PDGF）、神经生长因子（NGF）、肝细胞生长因子（HGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、血管内皮生长因子（VEGF）等。
（二）细胞因子的共同特点
细胞因子虽然种类繁多，但具有某些共同的特点。
1．理化特性 均为低分子量（＜80000）的分泌型糖蛋白，部分CK也有膜型。
2．产生与分泌特点 具有多细胞来源，主要由激活的免疫细胞产生；多以旁分泌、自分泌或内分泌的形式发挥效应，有免疫激素之称；细胞因子的分泌是短暂的自限过程。
3．作用特点 细胞因子通过与靶细胞表面相应受体（CKR）结合而发挥作用，由于这种结合具有高度的亲和力，故细胞因子的作用表现为高效性。此外，还发现某些CKR可由胞膜脱落，成为可溶性受体（sCKR），它们对相应CK的生物学活性具有重要的调节作用。
各种细胞因子均可发挥多样性及双向性的生物学作用，具有快速反应性，主要参与免疫调节与炎症反应，并多具有生长因子活性。
此外，细胞因子也广泛参与生殖生理与生殖病理过程。
4．网络性细胞因子种类繁多，它们彼此影响，构成了一个复杂的细胞因子网络，其表现为：①一种细胞因子可由多种细胞产生，一种细胞可产生多种细胞因子；②一种细胞因子可有多种生物学活性，多种细胞因子也可具有相同的生物活性；③彼此间可通过对功能和分泌的互相促进或抑制、互相调控受体表达等方式进行调节。
（三）细胞因子的生物学活性
1．调节免疫应答 多种CK可增强或抑制各类免疫细胞的激活、分化及功能，从而调节免疫应答的水平。
2．发挥免疫效应 某些CK可直接发挥免疫效应，免疫细胞的许多生理与病理作用，往往是通过其所分泌的CK而实现。
3．刺激造血细胞增殖 从多能干细胞分化发育为成熟免疫细胞的复杂过程中，需要多种细胞因子的参与。
4．促进炎症反应 多种细胞因子是重要的炎症介质，具有致热、趋化、致痛、促间质细胞分裂等致炎作用。
5．参与生殖过程 各种细胞因子在不同环节参与正常的生殖过程，影响生殖的神经-内分泌、卵巢功能、胚胎的着床和发育、胎盘的功能等；在病理情况下，细胞因子也参与流产、不孕等的发生。
四、粘附分子
粘附分子（AM）是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质（ECM）间粘附作用的分子。粘附分子参与免疫细胞的分化发育，并介导炎症、伤口愈合、血栓形成以及肿瘤的转移等，也广泛参与生殖生理与生殖病理过程。粘附分子主要以配体-受体相结合的形式发挥作用。此外，某些粘附分子可从细胞膜脱落，以可溶性分子的形式存在，并发挥生物学作用。
（一）粘附分子的种类
根据粘附分子的结构与功能特点，可将其分为5类：
1．选择素家族 该家族包括选择素P、选择素E和选择素L，它们均为跨膜的糖蛋白，具有类似的结构。选择素分布在白细胞、血小板和血管内皮细胞表面，主要在白细胞粘附于内皮细胞的初始阶段发挥作用。
2．整合素家族 该家族成员均为由α、β亚单位通过非共价键连接的异二聚体。它们广泛分布在多种细胞表面，主要介导白细胞与血管内皮细胞的粘附，以及细胞与细胞外基质的粘附。整合素分子根据其β亚单位的不同，可分为以下3个亚家族：①VLA（很晚出现的抗原）亚家族，或称β1亚家族（包括VLA1-6）；②白细胞整合素亚家族（β2亚家族），包括淋巴细胞功能相关抗原1（LFA-1）、Mac-1和P150，90；③细胞粘附素亚家族，即（β3亚家族，包括体外粘连蛋白受体（VNR）和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa。
3．免疫球蛋白超家族（IgSF）该家族成员众多，其共同特点为跨膜分子的胞外区均有与Ig可变区域恒定区相似的折叠结构，主要包括细胞间粘附分子（ICAM）及血管细胞粘附分子（VCAM）。此外，MHC-Ⅰ、Ⅱ类分子及某些CD分子 W如CD4．CD8）等也属于该家族成员。
4．钙离子依赖的细胞粘附素家族 该家族成员又称为Cadherin，包括E-Cadherin、N-Cadherin和P-Cadherin。它们在Ca2。存在的情况下可抵抗蛋白酶的水解作用，并可参与生长发育过程中细胞的选择性聚集。
5．其它未归类的粘附分子 这些粘附分子包括CD44．CD36．CD15等。
（二）粘附分子的功能
粘附分子具有广泛的生物学功能，包括：①参与免疫细胞的分化与识别过程；②参与胚胎期细胞的发育、受精卵的着床等生殖过程；③介导淋巴细胞的再循环，即归巢；④参与免疫应答与免疫调节；⑤参与炎症过程；⑥参与肿瘤的发生与发展；⑦通过介导炎症细胞、成纤维细胞向炎症灶的迁移，以及介导血小板的聚集，参与创伤的修复和凝血过程。
五、人类主要组织相容性抗原
主要组织相容性复合体（MHC）是一组位于同一染色体片段上的基因群，它所编码的产物称为主要组织相容性抗原。这些分布于组织细胞表面的抗原可介导同种移植后发生的排斥反应，也参与免疫应答的调控。各类哺乳动物的MHC命名各异，但其基本结构相似。人的主要组织相容性抗原称为人白细胞抗原（HLA），编码HLA抗原的基因群称HLA复合体，它位于第6号染色体短臂上。
（一）人类HLA复合体
1．HLA复合体的基因结构 HLA基因复合体位于人第6号染色体短臂上，有数十个基因座，按其产物的结构、分布与功能分为三类。
（1）HLA-Ⅰ类基因座：包括HLA-A、-B、-C在内的30余个基因座。
（2）HLA-Ⅱ类基因座：包括HLA-DR、-DQ、-DP在内的近30个基因座。
（3）HLA-Ⅲ类基因座：包括C4、BF、C2在内的30余个基因座。
2．HLA复合体的特点 HLA复合体是目前已知人体内最复杂的基因系统，这种复杂性除表现为HLA复合体内有众多的基因座位外，还表现为HLA复合体具有高度的多态性。所谓多态性指的是在随机婚配的群体中，同一基因座位可有两种以上的基因型。这些同一座位上的基因系列称为复等位基因。迄今已确认，HLA复合体的每一座位均有众多的复等位基因，即使仅以6个主要的HLA-Ⅰ、Ⅱ类功能基因（HLA-A、-B、-C、-DRB1、-DQB1、-DPB1）计算，已发现400余个等位基因。将上述等位基因排列组合，人群中可能出现多达109种以上的HLA基因型别。
此外，HLA复合体还具有单倍型遗传特点。单倍型指连锁于同一染色体片段上的等位基因的组成。HLA复合体是一组紧密连锁的基因群，作为一个整体由亲代遗传给子代。人是二倍体动物，每个子代从父母双方各获得一个HLA单倍型。
（二）HLA抗原
1．HLA分子结构 HLA-Ⅰ类和Ⅱ类抗原均由二条多肽链组成。HLA-Ⅰ类抗原的重链（α链）由HLA基因编码，轻链（β链）由非HLA基因� |