第十章    内分泌失调性不孕

第一节  排卵障碍

   女性生殖系统最显著的生理特征之一就是其周期性变化。下丘脑-垂体-卵巢之间的相互调节、相互制约是生殖内分泌的核心，称之为下丘脑-垂体-卵巢铀（HPOA）。此外，女性生殖功能还受神经中枢及其他内分泌腺功能活动的影响，尤其是卵巢的旁/自分泌活动在卵巢局部发挥“微调节作用”。这种复杂的生理调节的最终目的是通过卵巢来实现其两大功能，即卵细胞的发生、卵泡的成熟和排卵及伴随这一过程的甾体激素的生成。排卵是卵细胞从卵泡逸出的过程，它是整个生殖过程的关键环节。正常的排卵不仅为人类生殖提供了物质基础——卵子及完成生殖过程的内分泌环境，而且也反映了HPOA功能的健全和完善。若上述调节过程的任何一个环节的功能失调或器质性病变，都可造成暂时或长期的排卵障碍，称为无排卵。排卵障碍是女性不孕症的主要原因之一，约占25％-30％。它常在不孕的同时伴发一系列临床症状，如月经失调、闭经、多毛症及肥胖等，且为子宫内膜及乳腺肿瘤的高危因素。排卵是一个极其复杂的生理过程，多年来科学家们对此开展了大量从基础到临床的研究，特别是近10年来取得显著的进展，基础理论的研究又促进了临床的应用。

一、正常排卵及其周期性内分泌特点

如上所述，卵子的发生和成熟，卵泡的发育相排卵及激素生成是生殖过程的两个主要方面，前者指卵细胞的生命周期，后者指卵巢的功能单位——卵泡的形态学变化，而激素的分泌则反应其变化过程中的功能表现。以上各过程组成人类完整的生殖过程。

（一）卵细胞的发生及其生命周期

卵细胞的发生源于胚胎早期，经过有丝分裂，女性一生中的全部卵细胞都在胎儿期增殖完成，其中最显著的特点是经过两次漫长的成熟分裂过程，完成其形态学及染色体的变化过程。

（二）卵泡的发育、成熟

一个卵细胞及其周围的颗粒细胞组成一个卵泡。胚胎阶段卵泡在生殖腺内形成，新生儿出生时卵巢中约有10万-50万个始基卵泡。依据卵泡的发育过程及形态和功能特征，将其分为几个阶段：始基卵泡、初级卵泡、次级卵泡和成熟卵泡。

1．始基卵泡   又称原始卵泡，是由卵母细胞及其周围包绕的一层扁平的颗粒细胞和基膜组成。始基卵泡是贮备的卵泡，由其发育成为次级卵泡及成熟卵泡。妇女一生中，始基卵泡连续不断地成批发育，一直到绝经期，是一种不依赖促性腺激素影响的自发过程，在所有年龄段，甚至在青春期前或妊娠期也不间断，但是，99％以上的始基卵泡都在开始发育后不久即相继退化，称卵泡闭锁。每一个周期约有20个始基卵泡发育，但通常只有一个发育成熟排卵，随着年龄增长，卵泡发育数日益减少，这与剩余的卵泡数成比例。至于哪些卵泡首先发育，其启动机制如何，目前尚不清楚。现已证实，始基卵泡生长的最早变化是卵细胞中DNA和蛋白质合成迅速增加及卵膜和卵浆的超微结构的变化。这些代谢变化导致卵细胞的明显增大。卵细胞的充分生长、超微结构的完全分化并具有成熟分裂的生理活性等都是在卵泡发育的极早期完成的。

2．初级卵泡又称窦前卵泡。随着卵泡发育，当初级卵母细胞直径增加到原来的2倍时，在卵母细胞与卵泡细胞间形成一种凝胶状的中，性糖蛋白厚膜，即透明带。此时，初级卵泡继续增大，并出现卵泡生长发育所必备的五种重要的结构和功能改变，即FSH、E2、T三种激素的特异性受体生成、缝隙连接和卵泡膜的形成。

3．次级卵泡随着初级卵泡的发育，颗粒细胞层增多，卵泡液和卵泡膜的形成，ZP功能发达，形成次级卵泡。此时，卵泡液中含有许多物质，如FSH、少许LH、制卵泡素、前列腺素、粘多糖、白蛋白及球蛋白、高浓度的性激素、性分泌素等。其中FSH诱发颗粒细胞芳香化酶的产生并刺激其活化，还可诱发LH受体产生，并使之对LH敏感性增加。另外，FSH还能在颗粒细胞膜上诱导PRL受体及PG受体形成。随着次级卵泡的成熟，PRL受体数目减少，卵泡液中PRL降低，在排卵前最低。PRL可通过抑制FSH诱导的芳香化作用而阻断FSH的功能，故高PRL血症患者卵巢中大卵泡数量减少，伴随性激素合成减少。

4．成熟卵泡又称格拉夫卵泡，是已发育到最后阶段的卵泡，也称排卵前卵泡，其直径可达15-20mm，突出于卵巢表面。此时，卵泡芳香化酶活性进一步增强，E2分泌达高峰，并可对下丘脑-垂体的周期中枢产生正反馈效应，使Gn释放剧增，形成排卵前LH峰，而促发排卵。

（三）卵泡发育的机制

关于卵泡生长、发育及成熟的机制目前未完全阐明，但一般均认为卵泡成熟共经历了募集、选择和优势化三个过程。一个卵泡从开始生长到最终成熟需要约85天，也有作者将其分为8个阶段。

1．募集  当卵泡对Gn敏感后，其生长和发育依赖于Gn，但每个卵泡对FSH刺激的反应性取决于其阈值的高低。只有在上个周期的黄体功能退化时，血清性激素降低导致Gn水平上升这个很短的时间内，那些能够对当时的FSH水平作出反应的卵泡便开始生长和发育。这种一个卵泡离开静止的卵泡池，开始它的具有明显的特征性生长和发育的轨道过程称为卵泡的募集。募集过程相当于周期1-4天。其机制可能与卵泡的FSH受体数量或局部微环境的状态等因素有关。募集对排卵是必要的，但募集发生以后并不一定有排卵发生。另外，抑制素或卵巢的旁/自分泌激素也可能参与了这一过程。

2．选择  选择是指在被募集的卵泡簇中，有一个卵泡获得定向地发育为优势卵泡并具有排卵的能力的过程，约在周期的5-7天。选择是募集过程的终点，被选择的卵泡通过其它卵泡的闭锁而最后筛选出来。值得注意的是，在黄体晚期最大的卵泡并不一定是将被选择的卵泡，比较一致的解释是，卵泡芳香化雄激素的能力和走向排卵的卵泡具有较高的颗粒细胞有丝分裂指数，也可能与各个卵泡的FSH阈值与FSH水平之间的微妙关系有关。

3．优势化  卵泡介于优势卵泡的选择和排卵之间的发育阶段称优势化过程。此时，卵泡增大，颗粒细胞继续增殖，其LH和FSH受体更丰富，芳香化酶含量及活性更高，颗粒细胞分泌E2增多，而且不仅在形态上，也在功能上，其优势作用可能通过内分泌或旁/自分泌的方式，产生一种对其它卵泡发育不利的环境，抑制未被选择卵泡的发育，其中包括抑制素的产生，使FSH下降。另一方面，优势化过程还通过分泌E2发挥对其它器官的作用，使各种生物过程同步化或协调化，为排卵、受精及胚胎的种植作准备。

（四）排卵

1．LH峰与卵细胞的成熟  现已明确，排卵前卵泡持续分泌高浓度的E2，并在一定量P的协同作用下触发LH峰，LH峰的出现是即将排卵的最可靠指标。排卵约在LH峰值后10h-12h，血E2峰值后24h-36h发生。排卵前LH峰不但导致卵泡结构和功能的微妙改变，更重要的是它可通过颗粒细胞触发卵细胞恢复成熟分裂。卵细胞成熟分裂恢复的第一个明显标志是核膜的溶解或生殖泡的碎裂，而第一极体的排出和第二次成熟分裂纺锤体的形成则标志这一过程的完成。这一过程的机制目前尚未完全阐明，卵泡细胞和卵细胞间的相互作用及某些因子可能与此有关，这些因子包括Gn、cAMP及有关的酶系统、蛋白激酶C、生长因子、嘌呤酸等等。一种假设是：细胞内cAMP水平的变化引起cAMP依赖蛋白酶活性的改变及随后一种尚不明确的控制成熟分裂的磷酸化蛋白的去磷酸化，然后导致成熟分裂的恢复。另外，颗粒细胞可能合成和分泌一种抑制因子-卵细胞成熟抑制因子，使卵细胞的成熟分裂处于暂停状态，排卵前LH峰可以阻断OMI的作用，重新恢复成熟。

2．排卵的机制  排卵是卵细胞及其附属物从卵泡逸出的过程。排卵过程本身是短暂的，但其发生机制非常复杂。目前尚不明确其具体过程，但均倾向于认为排卵是一个在垂体Gn及卵巢旁/自分泌调控下，由多种因素参与的综合复杂过程，可能与以下几种因素有关

（1）卵泡壁血管的变化：排卵前卵泡周围血管扩张，血管通透性增加，卵泡壁水肿，卵泡顶端变薄弱，PG、组胺（histammne）等可能与此有关。

（2）卵泡壁蛋白分解：LH峰导致卵泡液和颗粒细胞的纤维蛋白溶酶原含量升高，使卵泡内的纤维蛋白溶酶和其它丝氨酸酶相应增高，后者使卵泡壁变薄弱或者导致胶原酶的激活。

（3）其它中介因子：PG诱导卵泡壁血管的变化，参与卵泡的破裂过程，它还能刺激卵泡壁平滑肌收缩，并能激活蛋白溶解酶等；组胺和缓激肽也与排卵过程有关；卵泡液中肿瘤坏死因子可刺激PG合成，可能参与排卵过程。

（4）粘液化作用：在围绕卵细胞的放射冠中透明质酸酶的积累，可以分散卵丘并使卵丘复合体从颗粒细胞膜分离，有利于卵的排出。

（5）卵巢平滑肌的作用：人卵泡壁的平滑肌可维持卵泡的一定张力，其收缩可导致卵泡的破裂、卵细胞排出和排卵后卵泡的塌陷。

（五）卵巢的内分泌功能

卵巢既是卵子发生的处所，也是重要的内分泌器官，它具有内分泌和旁/自分泌等各种作用方式。

1．卵巢甾体激素  卵巢分泌的甾体激素，主要包括雌激素、孕激素和雄激素。在这些激素的分泌功能中，卵泡的作用相当重要，它参与了卵巢内分泌和旁/自分泌活动，参与HPOA的功能及卵巢局部微环境的调控。

2．卵巢的多肽激素  目前已确认卵巢的多肽激素在其分泌功能中起重要的调控作用，可通过内分泌方式影响HPOA的功能和通过旁/自分泌方式发挥对卵巢的局部调节作用。

（1）抑制素：分子量为31000-32000，由α和β亚单位构成。主要来源于卵巢颗粒细胞，而胎盘、垂体、肾上腺、肾、骨髓和脑组织均有其亚单位的mRNA的表达。其最明显的生理作用之一是抑制垂体FSH的释放。体外实验证实，抑制素可抑制GnRH刺激的FSH和LH的释放，但在体内仅能特异性地影响FSH。最近研究表明，抑制素也发挥卵巢局部的作用：可阻抑鼠卵的生殖泡的破裂，并可影响鼠卵子的生成。因此，抑制素通过对Gn分泌的长反馈作用和生殖腺局部的旁/自分泌作用来调节生育过程。

（2）激活素：由抑制素的β亚单位的二聚体构成，可促进垂体Gn的分泌或加强FSH诱导颗粒细胞的LH受体形成。

（3）制卵泡素：是FSH诱导的来自颗粒细胞的多肽，其作用方式类似抑制素，可抑制垂体FSH释放而不影响LH的分泌。是调节FSH水平的重要因素之一，可间接影响卵泡的发育并参与排卵过程。

（4）其它：包括松弛素和苗勒抑制物等，与分化过程和性腺发育有关。

3．卵巢的生长因子

（1）胰岛素样生长因子系统：目前，大量资料表明卵巢同时是产生IGF-1、接受和发挥IGFs作用的器官，也是通过卵巢局部旁/自分泌发挥作用，主要作用为对Gn效应的放大功能，如加强Gn在促进卵泡发育中的作用；整合颗粒细胞和卵泡膜细胞在卵泡发育中的作用以及影响优势卵泡的选择过程。其机制可能是IGF-1刺激颗粒细胞及卵泡膜细胞的DNA合成，性激素生成，芳香化酶活化，LH受体的生成及抑制素的分泌等。IGF结合蛋白使游离IGFs减少，从而降低其作乱可能与卵泡的闭锁密切相关。

（2）上皮生长因子：为53个氨基酸的多肽，颗粒细胞有产生EGF的能力，FSH可使EGF受体数目增加，目前认为EGF调节颗粒细胞的增殖和分化，参与卵泡的发生和成熟。

（3）成纤维生长因子：FGF可诱导细胞黄素化及营养黄体细胞，可刺激黄体细胞、颗粒细胞、血管内皮细胞增生，抑制FSH分泌，调节LH受体及卵泡的闭锁。

（4）转移生长因子的：颗粒细胞和卵泡膜细胞是TGF-β1产生和发挥作用的地方，TGF-β1可加强由FSH诱导的E2的分泌过程并强化颗粒细胞中芳香化酶活性。

二、排卵障碍的发病机制

排卵障碍是常见的内分泌疾病，在不孕症中发病率可达25％-30％。其临床表现多种多样，如月经失调（月经过少、稀发和闭经）、多毛、肥胖、不孕等。由于长期无排卵，子宫内膜过度增生而无周期性孕激素的对抗作用，因而尚具有发展为子宫内膜癌或乳腺癌的高度危险性。

如前所述，正常的排卵有赖于完整的HPOA的调节功能及卵巢的旁/自分泌功能。引起排卵障碍的原因有以下三个方面：即下丘脑-垂体轴功能失调、反馈机制异常及卵巢局部因素。

（一）下丘脑-垂体轴功能异常

下丘脑及垂体是女性生殖内分泌调节轴的关键环节，它既受中枢神经系统的控制，释放GnRH及Gn来调控卵巢及其它脏器的功能，又受卵巢及其它内分泌腺所分泌的激素的反馈调节作用。若下丘脑或垂体发生器质性病变或功能障碍，即可影响正常排卵。垂体腺瘤所引起的垂体PRL分泌异常，从而导致排卵障碍及月经失调就是一个典型例子。正常情况下，垂体前叶对卵巢性激素刺激的反应，有赖于下丘脑GnRH的脉冲式释放，此种脉冲式释放具有严格的脉冲频率，否则，就会引起垂体分泌和释放Gn的功能障碍。青春期妇女初潮后有一段时间由于下丘脑-垂体调节功能尚未发育完善，而出现无排卵月经，当下丘脑建立起完善的GnRH脉冲释放机制后，则为正常排卵及规则月经。下丘脑-垂体功能异常程度与临床表现有关。环境、精神等因素，如过度抑郁和悲伤、神经性厌食、严重消瘦等均可通过对大脑皮质的影响而使GnRH释放失常。目前，对中枢性无排卵所有疾病中，了解最多的就是高催乳素血症，其发病随血PRL水平增高，逐渐由正常排卵发展为黄体功能不全及无排卵，下丘脑释放GnRH完全抑制后导致闭经。

与排卵正常妇女比较，无排卵者月经中期的GnRH与LH的释放脉冲频率较快且幅度更大，与中枢神经系统内阿片样物质的作用被抑制有关。实际上，此时GnRH的脉冲释放能力的增强是由于下丘脑阿片样抑制作用的降低所致；后者归因于长期缺乏P作用的结果。

（二）反馈机制异常

月经周期的异常，可由HPOA调节系统功能障碍或外界因素的干扰所致。体内血E2水平的升高和降低必须与卵巢的形态学变化过程同步，才能保证HPOA的正常反馈作用。异常的反馈信号，可导致反馈调节不正常而引起无排卵及月经紊乱。

1．缺乏FSH的刺激作用  在月经周期的极早阶段，由于黄体功能的完全退化，血中岛水平达最低点，解除了岛对垂体的负反馈抑制，垂体开始分泌FSH，若此时仍有岛持续性分泌，即将干扰FSH的正常分泌，卵泡因缺乏FSH的刺激作用不能生长及发育成熟，而致无排卵及闭经。血E2水平的降低又与E2的分泌功能下降、适宜的血E2清除和代谢过程以及有效地控制来自卵巢外的E2水平有关。

2．岛的持续分泌  体内岛的无周期性持续性分泌，可致无排卵及闭经。妊娠时性激素分泌持续较高水平所引起的无排卵和生理性闭经是典型例证。卵巢或肾上腺肿瘤引起的高血取水平也伴有无排卵，因此对高E2水平的无排卵者，不要忽略了上述肿瘤存在的可能性。

3．E2清除及代谢异常  甲状腺功能亢进或过低均可通过干扰血E2的清除率与代谢而引起持续性无排卵。因为甲状腺功能的异常不仅可引起取代谢清除率的改变，而且也可改变外周血循环中各种甾体激素之间的转化率，使其比例失调。另外，甲状腺功能低下还与PRL水平有关。

4．卵巢外E2的产生  卵巢外产生的E2在血液中可达到较高的比例。由肾上腺直接分泌取的量很少，但其分泌的雄烯二酮可通过卵巢外转化为E2，间接影响血中雌激素总量。因此，心理或生理异常均可使肾上腺分泌雄烯二酮增加，从而使血E2呈持续性高水平而缺乏月经周期性变化，终致无排卵及闭经。脂肪组织含有使雄烯二酮转变为E2的各种酶，因此，肥胖妇女的这种转化作用强，此为肥胖容易导致排卵障碍的原因之一。

5．缺乏触发LH峰的E2水平  排卵前的E2峰通过对下丘脑-垂体轴的工反馈刺激而触发LH峰，从而导致排卵。若卵巢分泌E2不足，不能形成排卵前的高峰，则不能引起E2对下丘脑-垂体的正反馈效应，而致无排卵。更年期妇女，由于其卵巢内残存的老化卵泡对FSH敏感性降低，引起卵泡发育不良及E2分泌不足，从而引起无排卵性月经以及最终导致绝经。卵巢分泌E2的功能缺陷可能是由于内在的卵泡质量差或由于卵泡及Gn间相互作用障碍的结果。

（三）卵巢局部因素

卵泡的发育及成熟是一个非常复杂而精细的过程，其中某一个因素的变化均可导致卵泡发育异常及无排卵。卵巢局部的旁/自分泌因子在卵泡发育、成熟及防止优势卵泡闭锁等方面起着重要作用。当血FSH水平较低时，它能通过增加卵泡内FSH受体数量及增强卵泡对FSH的敏感性来加强FSH的作用。另外，这些因子还可促进由FSH诱导的LH受体的生成，使卵泡对LH峰作出反应。在正常排卵过程中，卵巢局部的复杂变化大致可归纳如下：

1．月经5-7天开始选择优势卵泡，第7天开始，外周血E2水平明显上升。

2．优势卵泡分泌E2持续增加，通过负反馈机制，抑制FSH释放。

3．在Gn刺激下卵泡膜细胞产生IGF-1，E2及生长激素可促进此过程。

4．IGF-1可刺激颗粒细胞增生，增强芳香化酶活性及孕酮合成。

5．FSH可抑制IGF结合蛋白的合成，促进IGF的作用，还可刺激颗粒细胞产生抑制素和激活素。

6．激活素反过来又可兴奋FSH受体表达和芳香化作用，并诱导LH受体生成和抑制素及激活素的分泌。

7．抑制素可增强LH刺激卵泡膜细胞合成雄激素，并为颗粒细胞内芳香化作用提供底物。

8．卵泡抑素和抑制素可直接抑制垂体FSH分泌。

9．月经中期FSH水平下降，血岛水平升高通过正反馈作用触发LH，并促进LH的生物活性。LH水平升高后可刺激卵泡膜细胞分泌雄激素。

三、排卵障碍的病因学

凡干扰HPOA的某一个环节，引起其功能性障碍或器质性损害的疾病均可引起无排卵。由于造成无排卵的病因相当复杂，其临床表现不一，除下丘脑、垂体、卵巢直接与其有关外，甲状腺、肾上腺等脏器的功能状态也参与了无排卵的发病。

（一）下丘脑性无排卵

1．器质性因素所致的功能衰竭

（1）Frohlich综合征：由颅咽管肿瘤压迫所致，占颅内肿瘤的3％。主要症状为视力障碍合并垂体功能低下，如性腺发育不良、闭经、肥胖等，Gn、甾体激素、甲状腺素及肾上腺素均分泌不足。另外，有时伴有偏盲、头痛等颅内肿瘤压迫症状。

（2）Kallman综合征：由于下丘脑神经核先天发育不良，临床表现除性腺发育不良外，尚有嗅觉缺如等症状。

（3）Laurence-Moon Biedl综合征：为染色体畸变所致，表现为卵巢不发育，智力低下，肥胖等，还可伴有肢体畸形。

（4）外伤、颅内严重感染等因素也可引起下丘脑功能障碍。

2．功能性因素

（1）精神疾病或过度紧张：严重精神疾患或过度恐惧、忧郁等均可引起下丘脑GnRH脉冲式分泌功能障碍，导致垂体分泌Gn异常，FSH与LH平衡失调，LH峰消失，表现为继发性闭经及无排卵等。其机制可能是应激状态下，下丘脑功能抑制性调节神经介质β-内啡肽和多巴胺分泌增多、活性增高，或由于HPUA功能异常引起高皮质醇血症等。

（2）体重过轻或过重：女性过度消瘦或过度肥胖均可引起下丘脑功能紊乱而引起无排卵。体重减轻10％-15％或身体脂肪消耗1/3，可引起无排卵及闭经。若禁食2周，即可抑制下丘脑GnRH的分泌，体重低于标准体重的85％时，下丘脑功能紊乱而致无排卵性不孕可增加4．7倍。反之，当体重达到标准体重的120％，无排卵性不孕也明显增加，待体重下降15％后，月经可自行恢复，并有77％可受孕。

（3）剧烈运动：剧烈运动（如芭蕾舞演员，马拉松运动员等）可干扰下丘脑GnRH的脉冲式分泌，引起下丘脑-垂体-肾上腺功能增强，使血中β-内啡肽、皮质醇、雄激素、儿茶酚胺、GH、PRL及LH增高，而GnRH降低，HPOA功能抑制，导致可逆性排卵障碍及闭经，剧烈运动停止即可恢复；运动还可引起体重降低、耗氧量增加和脂肪/肌肉比值降低，使血中儿茶酚胺增加，降低垂体对GnRH的敏感性。

（4）神经性厌食：多见于25岁以下的年轻女性，其进食中枢抑制，自我强迫性厌食或拒食等，体重下降可达25％以上。因下丘脑功能受抑制可导致闭经，伴畏寒、低血压、便秘等，还可伴有甲状腺功能低下等症状。

（5）药物性因素：长期服用氯丙嗪、避孕药等药物，可抑制下丘脑分泌GnRH，引起无排卵、月经紊乱及闭经，并可伴有血清PRL升高等，停药后可自行恢复。

（二）垂体功能障碍引起无排卵

因肿瘤压迫、手术或放射治疗引起垂体组织破坏，或由于炎症、血管梗塞所致组织坏死等，均可引起垂体器质性损害及功能障碍。

1．垂体肿瘤  主要为垂体前叶腺瘤，约占颅内肿瘤7％-10％，若包括尸检时发现的微腺瘤（直径＜10mm），发生率可达22．5％。组织学上主要为无功能性腺瘤及催乳素腺瘤。当肿瘤增大时可因压迫、侵蚀及破坏，导致垂体前叶分泌功能障碍，如Gn分泌减少，引起无排卵及继发闭经，第二性征减退，生殖器官萎缩等。除此之外，部分患者可有头痛、视力障碍等压迫症状。若为PRL腺瘤，则表现为血PRL升高、闭经、溢乳等。

2．垂体损伤  由于缺血、炎症、放射线及手术等破坏了垂体前叶的功能，常见的为席汉综合征。由于产后大出血合并休克时导致垂体前叶组织缺血性坏死，垂体后叶因有动脉直接供血，不依靠门脉血管，所以一般不受累及：妊娠期垂体增生肥大，需氧量大，对缺氧特别敏感；分娩后垂体迅速复旧，血供减少，若此时发生循环衰竭，垂体血供急剧减少，易发生缺血性坏死；失血性休克时，交感神经反射性兴奋引起动脉痉挛甚至闭塞，使垂体门脉血液供应显著减少，垂体发生缺血性坏死。垂体前叶组织破坏程度直接影响垂体功能及临床表现，破坏50％以上则开始出现临床症状，75％时症状明显，破坏95％时则垂体前叶功能完全衰竭。本征的表现主要为因Gn分泌不足及无排卵所致闭经、性欲及性征消退、生殖器萎缩等。另外，还可出现PRL、TSH、GH及ACTH分泌不足所致的症候群。

3．空蝶鞍综合征1951年Busch首次报道本征。它是由于蝶鞍隔先天性发育不良，或继发于垂体手术或放疗后引起的隔孔过大，使蛛网膜下腔部分随隔孔进入蝶鞍，其内充满脑积液。由于脑积液的压力作用，压迫垂体及蝶鞍，造成垂体前叶功能低下及蝶鞍扩大等症状。该征占尸检中5％，其中85％为妇女，且多为肥胖妇女。另外，在患有闭经或溢乳症妇女中的发病率高达4％-16％。由于此正常与溢乳症及高PRL血症同时存在，有人推测它可能就是垂体腺瘤发生梗死后的表现。其主要临床表现为闭经，常伴头痛、视力障碍等，部分患者可出现Gn及TSH功能低下症候群。

（三）卵巢性无排卵

1．先天性卵巢发育异常  包括性腺发育不全，嵌合型性腺发育不全及单纯性性腺发育不全等，常伴有染色体异常，卵巢多为幼稚型，或仅有一痕迹，卵巢皮质内无卵泡存在，多表现为原发性闭经，并伴有其它遗传性疾病典型征象。

2．卵巢对Gn不敏感综合征病因不明，其特点为卵巢内有卵泡存在，Gn水平升高，可能与自身免疫有关。也有人认为可能与卵泡上缺乏Gn受体或受体后信号缺陷有关。即使用高剂量外源性Gn刺激，卵泡仍不能发育。

3．卵巢早衰是指40岁以前自然绝经者，占所有妇女的1％，但原发性闭经妇女中POF发生率达10％-28％。病因尚不明确，可能与自身免疫、病毒感染有关，部分患者可有染色体异常，其血FSH＞40IU/L，卵巢萎缩，缺乏卵泡。此类患者很难经药物诱发排卵治疗，仅可通过药物替代疗法以维持月经来潮及延缓性征衰退。但是，在雌激素替代疗法基础上，通过移植赠卵体外受精胚胎可获得妊娠。

4．多囊卵巢综合征

5．未破裂卵泡黄素化综合征（LUFS）是指卵泡发育未成熟或成熟后，卵泡未破裂而颗粒细胞即发生黄素化。临床上多种监测排卵方法均为有排卵结果，仅通过连续B超监测及腹腔镜检查看不到排卵的特征即可诊断。LUFS发病机制尚不清楚，可能与卵泡内PG合成酶及其它酶类缺乏有关。正常妇女有5％-7％的周期可出现LUFS，在不孕妇女中则高达30％。

（四）其它内分泌腺的影响

1．甲状腺功能异常   甲状腺功能异常时，导致T3、T4分泌异常，反馈性干扰TRH-TSH的正常分泌平衡，进而干扰垂体Gn释放及Gn-PRL平衡，并降低卵巢对Gn的敏感性，抑制排卵及性激素合成。部分患者可出现血清睾酮水平升高及腺外雌激素合成增多，并可出现高PRL血症。此类患者除无排卵及闭经外，并有甲状腺功能异常的表现，少数患者受孕后，也容易发生流产及死胎。

2．肾上腺功能异常  肾上腺受垂体分泌ACTH调控分泌糖皮质激素。若肾上腺功能失常，一方面可通过反馈机制引起ACTH分泌异常，干扰垂体Gn分泌，同时还可使糖皮质激素及雄激素分泌异常，从而抑制Gn的分泌功能导致无排卵。临床上主要表现为雄激素水平过高所致的男性化及无排卵，并可出现电解质代谢紊乱。

四、排卵障碍的临床诊断

（一）排卵的诊断

临床上预测排卵是诊断排卵障碍的重要手段，通常需经过几个周期的连续观察方能较准确地判断有无排卵。月经状态对排卵的监测有重要意义，95％的月经周期规则，伴有经前期症状及痛经的妇女有排卵。目前，临床上只能通过一些方法间接诊断排卵，直接证据只有发生妊娠或在输卵管内找到卵子来证实。常用的诊断排卵的方法如下：

1．基础体温 （BBT）是一种较常用的无损伤性监测方法。BBT是测量机体静息状态下的体温，要求经6小时以上的充足睡眠，醒后未做任何活动之前测量。正常妇女排卵后血P≥4ng/ml，其降解产物刺激下丘脑的体温调节中枢，使BBT上升，黄体期的体温较卵泡期高0．3-0．5℃，称双相型体温。一般在体温上升前有一明显的下降称为最低点，可能是由于排卵前血E2峰抑制体温调节中枢之故。一般认为双相型BBT为有排卵周期，单相体温为无排卵周期。但是，通过血P测定及连续B超监测发现，血P≥4ng/ml证实有排卵者，双相型BBT只占80％-90％，还有10％-20％呈单相型。反之，部分BBT双相者，B超下并未证实有排卵，如LUFS等。另外还发现，BBT最低点在LH峰当天者占30％，在LH峰前后各一天者占78．3％，在LH峰前后2天者达100％，所以最低点可作为LH峰的终点。由此看出，双相型BBT不能预测排卵时间，而是提示体温上升前2-3天有过排卵。测量BBT受睡眠情况、服药、饮食、疾病等因素的干扰，故单用BBT不能准确地判断排卵情况，而需与其它方法联合应用，综合判断。在不孕症的诊治中，在指导不孕症检查的具体时间、指导用药及性交等方面具有重要参考价值。

2．宫颈粘液检查  在有排卵周期中，宫颈粘液受血E2及P影响，其物理及化学特性呈周期性变化，常用以预测排卵。

（1）粘液量：宫颈粘液量随E2升高而增加，在排卵前1-2天或当日可达0．4-1．5ml，是卵泡晚期的4-6倍。

（2）性状：接近排卵前，宫颈粘液内氯化钠及水分增多，变稀薄，透明。

（3）拉丝试验：排卵期拉丝度可达10cm或以上。

（4）羊齿状结晶：宫颈粘液结晶随雌激素水平而变化，一般分四型。1型：典型结晶，分支细而长，主杆粗而硬；2型：较典型结晶，分支较少而短；3型：非典型结晶，树枝形象较模糊；4型：主要为椭圆体或棱形物，较白细胞长，透光度大。粘液涂片呈现典型羊齿状结晶，提示即将排卵。

（5）宫颈外口扩张松弛。

以上五项典型表现，预示已出现或即将出现LH峰，95％排卵在其前后48h内发生。以上变化的目的是排卵后利于精子穿透及受精过程，因此称为宫颈的生物学转变。另有报道，宫颈粘液中过氧化物酶（CMPx）活性与血E2水平呈负相关，与P呈正相关。CMPx活性在排卵前3天开始显著下降，与血E2第一峰的出现基本一致，预示将要排卵，排卵后1天CMPx开始上升。利用此原理，有人用检测宫颈粘液中CMPx